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HDAC 抑制剂衍生物通过两种不同且可分离的机制诱导白血病细胞分化
急性髓系白血病 (AML) 是一种造血系统恶性肿瘤，包含不同的遗传亚型，但具有分化停滞的共同特征。在异常造血中，克服分化阻滞已成为一种有吸引力的治疗策略。在对遗传上不同的 AML 细胞系进行筛选时，观察到组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACis) 导致髓系分化标志物 CD11b 表达上调。这些导致细胞形态发生变化、增殖受阻和细胞周期停滞在 G1 期。为了深入了解这些化合物的作用机制，我们计划制备不含锌结合基序的无活性探针。然而，这些化合物出乎意料地仍然能够启动分化，尽管是通过不同的靶标和 G2 停滞。后续的 RNA 测序研究支持 HDACis 的分化表型，并强调了细胞周期调节激酶在探针分子中观察到的影响中的作用。我们随后发现这些化合物可抑制 Aurora A 和 GSK3α 激酶，表明它们有潜力成为 AML 分化治疗的治疗靶点。我们的工作支持了正确验证无活性工具化合物及其识别新靶点的潜力的重要性。
评估两种新型抗体在 DNA 纤维测定应用中对 CldU 的识别
DNA 纤维测定是一组技术，可在玻璃支持物上显示拉伸至接近轮廓长度的单个基因组 DNA 分子，以研究体内 DNA 复制和 DNA 损伤反应，以及复制与特定 DNA 序列或特定蛋白质的共定位（Chastain 等人，2006 年；Cohen 等人，2010 年；Datta 和 Brosh，2022 年；Herrick 和 Bensimon，1999 年；Jackson 和 Pombo，1998 年；Norio 和 Schildkraut，2001 年；Quinet、Carvajal-Maldonado、Lemacon 和 Vindigni，2017 年；Sidorova、Li、Schwartz、Folch 和 Monnat，2009 年）。DNA 纤维测定于上世纪 90 年代末推出，已成为实验室在分子细节上研究这些过程的必备工具。它们是唯一广泛可用、经济且易于采用的方法，能够在单个复制叉的水平上提供有关 DNA 复制及其相关事件在细胞内发生方式的定量信息，尽管需要注意的是，基于纳米孔测序的技术正在开发中，以提供类似的分辨率水平（Boemo，2021 年；Hennion 等人，2020 年；Hennion、Theulot、Arbona、Audit 和 Hyrien，2022 年）。 DNA 纤维分析的传播推动了过去十年来人类和动物细胞复制应激反应研究的惊人进步，以及发现了支持正常细胞复制叉而在癌症中发生改变的多种途径，这些途径既导致了化学敏感性，也导致了获得性化学耐药性（Berti 等人，2013 年；Berti、Cortez 和 Lopes，2020 年；Chaudhuri 等人，2016 年；Cong 等人，2021 年；Vindigni 和 Lopes，2017 年）。
一种改良的农杆菌介导的针对两种卵菌病原体的转化方法
卵菌是一类丝状微生物，其中包括对粮食安全和自然生态系统的最大威胁之一。然而，这些生物的致病机制和发育的大部分分子基础仍有待了解，这主要是由于缺乏有效的基因操作方法。在本研究中，我们开发了针对两种重要的卵菌物种 Phytophthora infestans 和 Plasmopara viticola 的改良转化方法，这两种物种给农业生产带来了毁灭性的损害。作为研究的一部分，我们通过在农杆菌中原核表达 AtVIP1（VirE2 相互作用蛋白 1）建立了一种改良的农杆菌介导转化 (AMT) 方法，AtVIP1 是拟南芥的一个 bZIP 基因，是 AMT 所必需的，但在卵菌基因组中不存在。使用新方法，我们提高了两种 P . infestans 菌株的转化效率。我们进一步使用改良的 AMT 方法获得了 P . viticola 的阳性 GFP 转化子。通过将此方法与 CRISPR/Cas12a 基因组编辑系统相结合，我们成功进行定点诱变，并在两个马铃薯致病疫霉基因中产生了功能丧失的突变。我们编辑了一个 MADS-box 转录因子编码基因，发现 MADS-box 的纯合突变导致孢子形成不良和毒力显著降低。同时，我们针对马铃薯致病疫霉中单拷贝无毒力效应基因 Avr8 进行了定点突变，编辑后的转化子对携带同源抗性基因 R8 的马铃薯具有毒性，这表明 Avr8 的缺失导致病原体成功逃避宿主的免疫反应。总之，本研究报告了一种改进的遗传转化和基因组编辑系统，为加速卵菌和其他微生物的分子遗传学研究提供了一种潜在的工具。
抗 G 拉伸动作中两种等长肌肉收缩方法的分析
第 2 章 相关文献 ................................................................................................ 6 G 力 ...................................................................................................................................... 6 轴向命名法 ...................................................................................................................... 7 G 力的生理效应 ................................................................................................................ 8 抗 G 应变策略的发展 ...................................................................................................... 9 心血管反应 ...................................................................................................................... 14 升压反应 ...................................................................................................................... 14 中央指令 ...................................................................................................................... 15 机械压缩 ...................................................................................................................... 15 血管收缩 ...................................................................................................................... 16 心输出量 ...................................................................................................................... 17
两种供应链带有生产中断和可控的恶化，考虑了二型碳排放量
摘要。本文考虑了由制造商和制造商面临随机生产破坏风险的零售商组成的两回能供应链。制造商以更高的价格从二级市场中补充未生产的物品，以履行零售商的订单。为了吸引更多客户，本文考虑了客户的需求，取决于产品销售价格，股票水平和新鲜物品的新鲜水平。此外，本文考虑了保护技术投资（PTI），以减轻物品和碳税调节的恶化率，以遏制从供应链活动中揭示的碳排放量。使用领导者与追随者关系的Stackelberg游戏方法考虑制造商是领导者和零售商作为追随者。开发了几种定理，以说明利润功能的凹度，并找出最佳解决方案，在这些解决方案中，目的是最大化制造商的总利润，但要承担零售商愿意产生的最低总成本。提出了几个数值示例，以说明所提出的模型，并在有或没有碳税政策的情况下比较获得的结果。最后，具有一些关键管理见解的灵敏度分析以演示模型。结果表明，产品的新鲜度影响了消费者购买更多购买的决定，这就是为什么新鲜度是增加销售以及供应链的总利润的重要竞争工具的原因。
两种在虚拟环境中移动的方法的比较：原地行走和交互式重定向行走
自虚拟现实诞生之初，在比参与者操作的物理空间更大的虚拟环境中移动一直是一项挑战。已经提出了许多不同的方法，例如基于操纵杆的导航、原地行走（参与者进行行走动作但在物理空间中静止不动）以及重定向行走（环境被秘密改变，给人一种在虚拟空间中走长直线但在物理空间中可能走圆圈的错觉）。每种方法都有其局限性，从模拟器晕动症到仍然需要比可用空间更多的物理空间。受 COVID-19 封锁的刺激，我们开发了一种新的运动方法，我们称之为交互式重定向行走。在这里，参与者真的在走路，但当到达边界时，会旋转虚拟世界，以便继续行走始终在物理边界内。我们进行了一项探索性研究，使用问卷以及基于参与者撰写的评论的定性反应（经过情绪分析），将这种方法与原地行走在存在感方面进行了比较。令人惊讶的是，我们发现较小的物理边界有利于交互式重定向行走，但对于长度超过大约 7 个成人步长的边界，原地行走方法是更可取的。
一种独特的两种脱离热稳定片剂的口服胰岛素配方：初步结果
我们报告了一种用于开发热稳定口服胰岛素片的新型配方方法。使用冷冻干燥在单步过程中形成热稳定的片剂，我们证明了使用胆汁盐Achieves Intestinal Achoives肠肠吸收和持续的格糖果水平，证明了羟丙基β环糊精（HP-β-CD）封装的胰岛素的亲脂性离子对配合物。使用这种简单方法生产的片剂只有两种赋形剂可保护酶促和胃酸降解并促进胰岛素的吸收，而无需使用专门的药物制造或肠涂层。这种创新配方中的胰岛素是热热剂，即使在30-40°C/65-75％RH的热应力下也能够保持稳定性。胰岛素作为热稳定口服片剂的方便表现提供了一种低成本的可伸缩制造方法，可简化任何情况下的存储，运输和分配的物流，包括冷藏可能有限或不可用的区域。
人类痰液样本中两种葡萄球菌病毒的宏基因组检测
1 西班牙马德里伊迪帕斯拉巴斯大学医院微生物学服务中心，28046； fernandolazaroperona@gmail.com（FL-P.）; elie.dahdouh@idipaz.es（ED）; serromansoto@gmail.com (SR-S.)； sonia23jr@gmail.com （SJ-R.）; juliogarciarodriguez@gmail.com (JG-R.) 2 癌症表观遗传学实验室，医学和分子遗传学研究所（INGEMM），拉巴斯大学医院，28046 马德里，西班牙； rodriguez.antolin.c@gmail.com 3 西班牙马德里 28046 拉巴斯大学医院内科服务部传染病科和热带及旅行医学科； fercalleprieto@gmail.com 4 西班牙马德里拉巴斯大学医院重症医学科，28046； alexander.agrifoglio@salud.madrid.org 5 西班牙马德里 28047 戈麦斯乌拉中央防御医院 CBRN 和传染病科； fmemnov@oc.mde.es * 通信地址：jesus.mingorance@idipaz.es;电话：+ 34-91-207-1625 † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
Tucaresol：具有两种不同抗病毒机制的临床阶段口服候选药物
Tucaresol：一种具有两种不同抗病毒机制的临床阶段口服候选药物。Christopher L. Penney*、Boulos Zacharie**、Jean-Simon Duceppe*** 摘要：自 1981 年艾滋病疫情爆发以来，全球约有 8600 万人感染艾滋病毒，目前全球约有 3900 万人感染该病毒。然而，艾滋病毒感染者数量分布不均，全球三分之二的感染者集中在撒哈拉以南非洲地区。由于病毒对药物具有耐药性，最有效的治疗方法需要三种药物联合使用，从而增加了治疗的复杂性和成本。因此，许多艾滋病毒感染者或有感染风险的人无法预防或治疗这种可能致命的疾病。艾滋病毒无法治愈[1]。Tucaresol 是一种口服临床阶段药物，通过保护或重建 CD4+ T 辅助免疫细胞发挥宿主靶向抗病毒作用。我们在此报告，Tucaresol 还表现出对感染 HIV 的人外周血单核细胞的体外活性。尽管这种体外抗病毒活性并不强，但 Tucaresol 出色的安全性和生物利用度以及低分子量支持在人体内达到相关药物浓度以实现显著的体内活性。先前报道的 1b/2a 期 HIV 临床试验中病毒血症稳定证明了这一点 [2]。Tucaresol 的显著体内活性可能来自 CD4+ T 辅助细胞的共刺激和对病毒感染细胞的直接活性之间的协同作用。Tucaresol 的全体外病毒筛选进一步揭示了对人类疱疹病毒 6B、人乳头瘤病毒 11、麻疹病毒和乙型肝炎病毒的弱而直接的抗病毒活性。关键词：Tucaresol、HIV、T 辅助细胞、CD4 受体。 ---------------------------------------------------------------------------------------------- * ChemThera Sciences 联合创始人。联系方式：clpenney09@gmail.com
比较两种加密哈希算法：SHA-512和Whirlpool-关于文件完整性监视的案例研究
摘要。SHA-512和惠而浦是加密域中的两种独特的哈希算法。尽管它们不同，但这些方法具有某些特征。例如，它们都产生相同大小的安全摘要。此外，越来越多地用于维持机密文件的完整性。因此，探索一种对比和比较其性能的方法至关重要。本文在以下方面介绍了SHA-512和漩涡的比较分析：时间消耗，雪崩效应和对碰撞的抵抗力。它还在文件完整性监视的背景下研究了他们的适用性。我们的结果表明，在雪崩效应方案中，惠而以优于SHA-512，而对碰撞行为的可比性具有可比性。关于时间消耗，它比SHA-512慢。但是，这积极反映了其对蛮力攻击的抵抗力。