XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System个亲
DCAF11 通过亲电蛋白水解靶向嵌合体支持靶向蛋白质降解
摘要：配体诱导的蛋白质降解已成为一种引人注目的方法，通过将蛋白质引导至泛素蛋白酶体机制来促进蛋白质从细胞中的靶向消除。到目前为止，仅发现有限数量的 E3 连接酶支持配体诱导的蛋白质降解，这反映了用于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 设计的 E3 结合化合物的缺乏。在这里，我们描述了一种功能筛选策略，该策略使用候选亲电 PROTAC 的集中库来发现通过共价结合 E3 连接酶来降解人体细胞中蛋白质的双功能化合物。机制研究表明，亲电 PROTAC 通过修饰 DCAF11（一种特征不明显的 E3 连接酶底物接头）中的特定半胱氨酸起作用。我们进一步表明，DCAF11 导向的亲电 PROTAC 可以降解人类前列腺癌细胞中的多种内源性蛋白质，包括 FBKP12 和雄激素受体。我们的研究结果表明 DCAF11 是一种 E3 连接酶，能够通过亲电 PROTAC 支持配体诱导的蛋白质降解。■ 简介
亲脂蛋白受体通过降低果蝇脑的PSN表达降低引起的神经变性
Presenilin（PSEN）基因中的突变是早期发作家族性阿尔茨海默氏病（FAD）的最常见原因。在细胞培养，体外生化系统和敲除小鼠中的研究表明，PSEN突变是功能丧失突变，损害了γ-泌尿酶活性。小鼠遗传分析强调了presenilin（PS）在学习和记忆，突触可塑性和神经递质释放以及神经元存活中的重要性，而果蝇研究进一步证明了PS在老化过程中PS在神经元存活中的进化作用。然而，在神经元存活中与PS相互作用的分子途径尚不清楚。为了调节PS依赖性神经元存活的遗传修饰符，我们开发了一种新的果蝇PSN模型，该模型表现出年龄依赖性神经变性和凋亡的增加。经过生物信息学分析，我们使用PSN KD模型中的两个独立的RNAi系在神经元中的每个基因的选择性敲低（KD）测试了排名最高的候选基因。有趣的是，在脂质转运和代谢中，增强PSN KD蝇中神经退行性的9个基因中有4个。具体而言，LPR1和LPR2的神经元特异性KD急剧恶化了PSN KD蝇中的神经退行性，LPR1或LPR2的过表达不会减轻PSN KD KD诱导的神经变性。此外，仅LPR1或LPR2 KD也会导致神经退行性，凋亡增加，攀爬缺陷和寿命缩短。这些发现表明，LPRS调节了依赖PSN的神经元存活，对于衰老大脑的神经元完整性至关重要。最后，LPR1和LPR2的杂合缺失或LPR1或LPR2的纯合缺失类似导致PSN KD Flies中的年龄依赖性神经变性，并进一步加剧神经变性。
主权免于在印度执行外国仲裁奖：（超级）亲票房的“新”孩子
国际仲裁是首选的跨国纠纷解决机制，因为它有效并且有效。有效性的原则增强了帕塔斯·桑特·塞尔凡达（Pacta Sunt Servanda）的神圣性，即自由签署的仲裁协议在需要时得到了荣誉和批准。尊重该协议不仅意味着该程序是以诚信，专业知识和效率进行的，而且还可以由国家法院执行商定的结果。简而言之，国际仲裁制度主要取决于仲裁裁决是最终，具有约束力且可直接执行的事实。当颁发律师授予仲裁裁决时，他们持有强有力的货币，知道仲裁裁决可以在纽约认可和执行仲裁裁决或国际投资纠纷中心（“ ICSID”）公约的任何管辖权中执行。2然而，当奖励授予是一个国家时，主权豁免权的障碍可能会使仲裁裁决的执行变得困难，有时几乎不可能在国家不自愿授予该奖项的情况下。
在大流行和欧洲能源危机之前对可再生能源投资的亲生态能源态度：一种基于细分的方法
摘要：作为主要决策单位的家庭建立在古典和新型经济学上。然而，在过去的十年中，家庭行为的变化很明显，朝着更绿色和可持续的模式发展，这些模式在欧盟国家宣布，努力在能源消耗中占有更明显的可再生能源（RES）。这些行为可以归因于可持续的经济学，并且是能源转型的重要组成部分，因为它们专注于亲生态态度，考虑到金融活动以及与照顾环境和后代有关的活动。本文旨在分割能源消费者并确定所选细分市场中盛行的态度，以及在大流行和欧洲的能源危机爆发之前做出有关RES管理的决策时，消费者在何种程度上是针对生态学的。我们通过考虑以下因素组来提出一个三段模型，用于在波兰将家庭能源消费者的原型模型：环境和能源保护（F1），镜像效应（F2）以及能源和设备的利用率（F3）。基于因子分析和模糊c-均值方法进行区分。基于群集有效性度量确定片段的数量。提出的结果证明，F1因子在每个细分市场中起主要作用。每个细分市场的正面反应百分比（包括迁移的家庭群体）振荡超过80％。，无论2022年在欧盟发生的大流行和能源危机如何，它都会保留可持续的态度。
药物发现靶标选择和可追溯性的实验和计算机模拟方法。药物研究学会会议的精彩内容。伦敦 – 2022 年 3 月 21 日
半胱氨酸靶向具有许多优势，因为半胱氨酸具有高度亲核性，有许多兼容的亲电试剂，并且 Cys → Ser 突变研究可以确认结合反应特异性。此外，它们可以具有较长的药效学持续时间、增强的选择性并能够实现特定的占用生物标志物方法 (1, 2)。然而，不利的一面是，高亲核性会阻碍微环境敏感探针的开发，大多数蛋白质结合位点不含有 Cys，而 Cys → Ser 突变会导致耐药性（例如 BTK、EGFR）。因此，需要开发与半胱氨酸以外的残基反应的替代亲电弹头。磺酰氟 (SuFEx) 被偶然发现与蛋白质结合位点中的多种氨基酸残基发生反应（图 1）（3-5）。
改善地塞米松的药物负荷和通过夹在PLGA-PEG纳米颗粒中的亲脂前药治疗关节炎的功效
RosanaSimón-Vázquez，Nicolas Tsapis，Mathilde Lorscheider，AinhoaRodríguez，Patricia Calleja等。通过陷入PLGA-PEG纳米颗粒的亲脂前药治疗关节炎，改善了地塞米松药物的负载和效果。药物输送和转化研究，2022，12（5），pp.1270-1284。10.1007/s13346-021-01112-3。hal-04354571
指令式备忘录 23-003“服役人员丧亲假”，2023 年 3 月 29 日
• 制定政策、分配职责并规定程序，允许因配偶或子女死亡而休假的受保军人（在本 DTM 中称为“成员”）最多休假 2 周，包括一种新型的无费用带薪休假，称为丧亲假。• 根据美国法典 (U.S.C.) 第 10 篇第 701(l) 节实施丧亲假。本 DTM 补充国防部指令 (DoDI) 1327.06 中制定的政策和程序。• 自 2023 年 3 月 29 日起生效，直至纳入 DoDI 1327.06。本 DTM 将于 2025 年 3 月 29 日到期。适用性。本 DTM 适用于国防部长办公室、各军事部门（包括海岸警卫队，包括根据与国土安全部达成的协议，海岸警卫队隶属于国土安全部）、参谋长联席会议主席办公室和联合参谋部、作战司令部、国防部监察长办公室、国防机构、国防部实地活动部门以及国防部内所有其他组织实体。
了解高等教育机构中亲环境态度的驱动因素：知识，意识与社会>之间的相互作用
具有亲环境态度的院士可以在开发旨在为可持续发展的教育的课程和新计划中发挥关键作用。因此，确定影响院士对环境的积极态度的因素至关重要。这项研究试图研究环境意识，环境知识和生物圈价值观的影响，以及社会影响力的调节作用，对巴基斯坦南部高等教育机构（HIE）教职员工对环境的态度。数据是从巴基斯坦旁遮普邦的Veanari区的六所大学收集的。检查可靠性和有效性后，该研究使用结构方程建模技术来检查上述关联。结果表明，环境意识和生物圈价值显着影响教师对环境的态度。此外，社会影响力积极地缓和了生物圈价值和对环境态度之间的关系。总的来说，这项研究对在特定文化和教育环境中教师的态度影响的因素产生了原始见解。其发现可以为有针对性的策略提供信息，以增强环境教育和参与高等教育，使其成为有关可持续发展教育文献的宝贵补充。此外，海斯还应该建立“绿色团队”，以通过社会影响来诱导积极的环境态度。这些发现可以指导高等教育机构的决策者通过实施提高环境意识并将生物圈价值观纳入其核心使命的认识计划，从而在教师之间促进促进环境的态度。
如何增加消费者对能源公用事业的信任？亲社会，环境和以服务为导向的投资的有效性作为可信度的信号
摘要将电力基础设施转换为智能电网需要能源公用事业来增加消费者的参与。但是，在美国，消费者对公用事业的信任很低，这阻碍了消费者的参与。利用有关企业社会责任和信号理论的文献，我们研究了增加信任的可能策略。我们假设公用事业亲社会，环境和以服务为导向的投资增加了消费者信任，而这种增长反过来又与消费者参与公用事业计划的意愿呈正相关。我们在用于家庭能源管理的智能仪表应用程序的背景下通过在线小插图实验测试我们的假设。我们的结果表明，实用的环境投资对消费者信任具有最强大，最一致的影响，以及公用事业行为对消费者使用该应用程序意愿意愿的影响是由信任介导的。我们的发现有助于组织信任文献，并对寻求增加消费者参与的公用事业具有实际影响。