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胆管癌 (CCA) 是一种罕见的腺癌,起源于胆管上皮细胞,常表现为局部晚期或转移性病变,预后极差 [1]。根据病理结构的位置,可分为三型:肝内胆管癌 (iCCA)、肝门部胆管癌 (pCCA) 和远端胆管癌 (dCCA) [2]。目前胆管癌的首选治疗方法是手术切除,但该方法仅适用于早期。对于不适合手术的中晚期患者,一般选择局部区域治疗、化放疗和靶向药物治疗 [3]。但即使采用综合治疗,治疗效果也不令人满意。3 期和 4 期胆管癌的 5 年总生存率分别为 10% 和 0% [4]。此外,由于发病率上升,胆管癌死亡人数累计增加了39%,男性死亡率(1.9/100 000)高于女性死亡率(1.5/100 000)[5]。近年来,生物信息学和微阵列方法在复杂疾病的多基因或蛋白质探索和分析中变得越来越有效[6]。通过应用相应的生物信息学算法,这些方法可以识别疾病的核心驱动基因和异常调控通路,有助于研究人员系统、准确、有效地揭示治疗的分子靶点,为肿瘤的发生发展提供理论依据。分子对接是一种成熟的基于计算机结构的方法,广泛应用于药物研发[7]。虚拟筛选是一种具有多种可用工具的计算技术[8],通过分子对接可以从数百万个分子中筛选出具有药物特性的活性化合物。因此,虚拟筛选和分子对接是合理药物设计和药物化学中广泛实用的方法[9,10]。例如,针对胆管癌中潜在的驱动基因畸变,已经开发了几种治疗晚期疾病的新药,包括FGFR抑制剂和IDH抑制剂[11]。在本研究中,我们利用生物信息学和虚拟筛选方法相结合,筛选出可以结合特定靶点的药物,以促进胆管癌药物的研究和开发。此外,该方法已被证明是有效的,并有助于治疗其他疾病,如骨肉瘤和胶质母细胞瘤[12,13]。本研究从基因表达综合数据库中下载了3个涉及CCA的mRNA微阵列数据集(GSE132305、GSE89749和GSE45001),并通过比较CCA和正常组织的基因表达谱来分析这些数据集以识别差异表达基因(DEG)。然后,使用Venn分析筛选出相互的DEG。通过基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析,研究CCA的生物学功能和信号通路改变。进行PPI网络构建,识别枢纽基因。接下来,利用虚拟筛选、分子对接等一系列结构生物学方法,筛选和识别对MYC有潜在抑制作用的先导化合物。此外,我们的研究还预测了CCA在体内的吸收、分布、代谢和功能。
因此,AD的早期诊断方法至关重要。然而,现有的诊断方法主要依赖于对中晚期患者的心理测试和临床观察,缺乏客观有效的早期诊断方法。因此,开发更准确的识别方法并找到更客观的早期诊断生物标志物至关重要,这将有助于患者尽早接受治疗并提高治愈率(Tahami Monfared等,2022;Warren和Moustafa,2023)。脑年龄估计就是这样一种潜在的生物标志物,它可以帮助检测AD等精神障碍。此外,神经影像学驱动的脑年龄预测将有助于研究AD对大脑结构和功能网络的影响。同时,最近的研究也强调,显著延缓MCI进展为AD将降低AD的患病率和成本(Anderson,2019)。为此,通过脑年龄预测识别脑老化加速的个体对于精确识别和干预AD至关重要。因此,通过准确可靠的大脑年龄预测及早识别有患 AD 风险的个体将为制定有效的预防策略铺平道路 (Villemagne 等人,2013)。随着人工智能和医学成像技术的发展,近年来针对大脑年龄估计的研究有所增加 (Frizzell 等人,2022)。这些研究中大多数使用了结构磁共振成像 (MRI) 数据 (Gaser 等人,2013;Sajedi 和 Pardakhti,2019;Bashyam 等人,2020;Levakov 等人,2020;Lee 等人,2022)。例如,Bashyam 等人使用通过 T1 加权 MRI 获得的二维图像训练了 DeepBrainNet,这些图像以最少的预处理步骤从 11,729 名健康对照 (HC) 受试者中获得。他们实现了准确的年龄预测,并表明适度拟合的大脑衰老模型更适合区分 AD 和 HC。该方法通过简单的预处理步骤确保了模型在临床环境中的广泛适用性。然而,一个显着的局限性是它不能识别影响模型性能的解剖区域。Lee 等人(2022 年)认为遮挡敏感性分析增强了模型的可解释性。他们进一步发现,脑沟和白质与大脑年龄差距呈正相关。相反,脑回和脑室周围区域与大脑年龄差距呈负相关。通过这些分析,作者阐明了 AD 对大脑结构的影响。然而,必须注意的是,海马萎缩的结构变化发生在脑内积累 β-淀粉样蛋白 (A β ) 病理多年之后 ( McKhann 等人,2011 年;Villemagne 等人,2013 年),并且AD中功能连接的受损几乎可以与使用正电子发射断层扫描(PET)测量的A β和tau同步检测到。因此,与大脑结构变化相比,通过静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)检测大脑功能变化可能是一种对有AD风险的个体更敏感、更早的方法(Gonneaud等人,2021年)。先前的研究也证明了rs-fMRI数据在预测大脑年龄方面的效用,并提出AD会导致加速衰老。其中一项研究采用了高斯过程回归(GPR),在测试集中获得了8.195的平均绝对误差(MAE)和10.31的均方根误差(RMSE)(Millar等人,2022年)。然而,大多数现有的
