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药物靶标突变导致蛋白质-药物结合亲和力变化的计算研究
以及合成抗菌剂。尽管大多数感染仍可通过小分子药物治疗，但耐多药菌株已变得越来越普遍，对人类和动物的健康和福祉构成了严重威胁。许多其他病原体，如病毒、真菌和单细胞寄生虫，已对现有的药物库产生了部分或完全耐药性。靶向癌症疗法也面临同样的问题。这些药物的目的是通过靶向肿瘤特有的细胞生长和增殖机制来抑制肿瘤的生长；此类药物通常在治疗开始时效果很好，但肿瘤细胞逐渐对治疗产生耐药性。对抗癌化疗的耐药性也很常见。病毒、癌细胞和微生物对治疗产生耐药性的最普遍机制之一是作为分子药物靶标的蛋白质发生突变。3 氨基酸残基的单一替换就足以导致耐药性。认识到耐药性迟早会出现，我们需要开发出更好的治疗方案来避免耐药性。联合疗法在疗效和降低耐药性风险方面通常比单一药物表现更好，但也可能导致额外的副作用，并增加多种药物的毒性和药物间相互作用的风险。此外，一旦联合疗法因耐药性而失败，其他疗法的可用性就会受到限制。因此，迫切需要开发更适合对抗耐药性突变的新疗法。开发克服耐药性突变的新药需要了解导致耐药性的因素。在某些情况下，检查药物结合分子靶标的晶体结构就足以设想突变如何导致耐药性。然而，在许多情况下，情况更加复杂，因为突变残基并不位于药物附近，而且不清楚为什么会选择突变并导致耐药性。要充分解释突变对耐药性的影响，需要了解靶蛋白的动力学及其如何与药物结合。基于模拟的方法已经达到了足够准确的程度，可以深入了解此类过程并提供有关耐药性的线索。4 在某些情况下，这种模拟足以充分解释药物结合热力学的变化。在其他情况下，需要结合结构、生物物理和计算研究的数据。本文的目的是对用于此目的的方法进行概述。在从进化的角度简要介绍抗性突变后，详细讨论了结合亲和力（描述了用于估计这些亲和力的实验和模拟方法）。准确估计突变后的结合亲和力变化将大大提高我们设计更好药物的能力。不幸的是，这在许多情况下并不简单，在调查可用的计算方法后，本文详细讨论了当前的限制以及绊脚石。最后，介绍了一些使用模拟来更好地理解耐药性的案例研究。为了完整起见，在结论部分之前简要讨论了可能导致耐药性的其他因素。
逃避抗体和ACE2亲和力之间的微妙平衡
Giandown如何，1,2,3,20， * Iste Dijocite-guraluc，4,20 Chang Liu，4,5,20 Daming Zhou，2,5 Helen M. Ginn，6 Rocksha Das，4 Pather Supersa，4 Muneestan，4 Muneestan Selever，4 rungtiwa nutail，4 achcare，4 nutg nutg nutg nutg a achane nutgti a achane tak a a achane tak ta a ach a ach a a achan n achci a anc n achci a anc n achci a anc n. 4 nutg a anc Acaria，4 4 Rungtiwa Nuter，4 A Ofhaccane，4 4 4 Turkhn，Helen M.E. 4 ），s@strbi.ox.ac.uk（e.e.f. ），renders.ax.ac。 英国（J.R ），garve.screton@medsci.ox.ac.uk（G.R.S.） https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111903），s@strbi.ox.ac.uk（e.e.f.），renders.ax.ac。 英国（J.R ），garve.screton@medsci.ox.ac.uk（G.R.S.） https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111903英国（J.R），garve.screton@medsci.ox.ac.uk（G.R.S.）https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111903
调节T细胞中TCR信号的增加与TCR亲和力脱离
此预印本版的版权持有人于2023年1月24日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.01.17.523999 doi：Biorxiv Preprint
基于一致性评价的药物-靶标亲和力预测方法...
摘要 - 药物发现的第一步是找到具有针对特定靶标的药用活性的药物分子部分。因此，研究药物靶标蛋白与小化学分子之间的相互作用至关重要。然而，传统的发现潜在小药物分子的实验方法劳动密集且耗时。目前，人们对使用药物分子相关数据库建立计算模型来筛选小药物分子非常感兴趣。在本文中，我们提出了一种使用深度学习模型预测药物靶标结合亲和力的方法。该方法使用改进的GRU和GNN分别从药物靶标蛋白序列和药物分子图中提取特征以获得它们的特征向量。组合向量用作药物-靶标分子对的向量表示，然后输入到完全连接的网络中以预测药物-靶标结合亲和力。该提出的模型证明了其在DAVIS和KIBA数据集上预测药物-靶标结合亲和力的准确性和有效性。
药物亲和力响应靶标稳定性揭示了细丝蛋白作为……
Artemetin 是一种有价值的 5-羟基-3,6,7,3 ' ,4 ' -五甲氧基黄酮，存在于多种不同的药用植物中，具有非常好的口服生物利用度和药物相似性，这归功于其多种生物活性，例如抗炎和抗癌。在这里，我们制定并实施了一项多学科计划，用于识别 artemetin 靶标以检查其作用机制，该计划基于药物亲和力响应靶标稳定性和靶向有限蛋白水解。这两种方法都表明，在 HeLa 细胞裂解物中，flamins A 和 B 是 artemetin 的直接靶标，同时也提供了有关配体/蛋白质结合位点的详细信息。有趣的是，8-异戊烯基-青蒿素（青蒿素更具渗透性的半合成类似物）也直接与纤丝蛋白 A 和 B 相互作用。这两种化合物都会改变活体 HeLa 细胞中的纤丝蛋白构象，影响细胞骨架的分解和 F- 肌动蛋白丝的解体。天然化合物及其衍生物均能够阻止细胞迁移，有望对肿瘤转移的发生和发展产生作用。
通过人工智能预测结合亲和力和自然性实现抗体优化
传统的抗体优化方法涉及筛选可用序列空间的一小部分，通常会导致候选药物具有次优的结合亲和力、可开发性或免疫原性。基于两种不同的抗体，我们证明，在高通量亲和力数据上训练的深度上下文语言模型可以定量预测未见抗体序列变体的结合。这些变体在很大的突变空间中跨越了三个数量级的 KD 范围。我们的模型显示出强大的上位效应，这凸显了对智能筛选方法的需求。此外，我们引入了“天然性”的建模，这是一种对抗体变体与天然免疫球蛋白的相似性进行评分的指标。我们表明，天然性与药物可开发性和免疫原性的指标有关，并且可以使用遗传算法与结合亲和力一起对其进行优化。这种方法有望加速和改善抗体工程，并可能提高开发新型抗体和相关候选药物的成功率。
![b'figure 1。类似药物的小分子与miR21结合。我们基于共同的2--（（5-（5-（5-（piperazin-1-基）吡啶素2-基）氨基）吡啶[3,4-D]吡啶蛋白-4（3H） - 一种结构，我们合成了一系列密切相关的化合物。两种称为45（a）和52（b）的化合物在中间NM范围内具有很强的结合活性。通过移动单个氮的位置产生的化合物（表1）显示出显着降低的亲和力（5-10倍差）（C）。进行了1d 1 H NMR配体检测到的滴定，以评估候选化合物的结合：将浓度的RNA添加到含有100 m的小分子的溶液中，该溶液中含有50 mM pH 6.5的50 mM脱位Tris的小分子，以及250 mm nacl，50 mm kcl，50 mm kcl和2 mm kcl和2 mm mmmgcl 2。随着量增加的小分子与RNA结合，1 h线宽增加，NMR峰高度相应降低。相对于内标（DSA），从峰高的降低降低计算结合小分子的比例。曲线的饱和度为1，表明存在具有子-UM亲和力的主要单位位点。相比之下，无关的RNA结合化合物Palbociclib以低得多的值饱和，并显示了几乎线性滴定曲线，这表明了非特异性结合（有关所有测试化合物的结构，请参见表1）。可以通过拟合数据](/simg/a/a5e6054f458942da9d0fd315e2dff3ce571b5880.webp)
b'figure 1。类似药物的小分子与miR21结合。我们基于共同的2--（（5-（5-（5-（piperazin-1-基）吡啶素2-基）氨基）吡啶[3,4-D]吡啶蛋白-4（3H） - 一种结构，我们合成了一系列密切相关的化合物。两种称为45（a）和52（b）的化合物在中间NM范围内具有很强的结合活性。通过移动单个氮的位置产生的化合物（表1）显示出显着降低的亲和力（5-10倍差）（C）。进行了1d 1 H NMR配体检测到的滴定，以评估候选化合物的结合：将浓度的RNA添加到含有100 m的小分子的溶液中，该溶液中含有50 mM pH 6.5的50 mM脱位Tris的小分子，以及250 mm nacl，50 mm kcl，50 mm kcl和2 mm kcl和2 mm mmmgcl 2。随着量增加的小分子与RNA结合，1 h线宽增加，NMR峰高度相应降低。相对于内标（DSA），从峰高的降低降低计算结合小分子的比例。曲线的饱和度为1，表明存在具有子-UM亲和力的主要单位位点。相比之下，无关的RNA结合化合物Palbociclib以低得多的值饱和，并显示了几乎线性滴定曲线，这表明了非特异性结合（有关所有测试化合物的结构，请参见表1）。可以通过拟合数据
b'figure 1。类似药物样的小分子与MIR21结合。我们基于常见的2--（（5-（5-（piperazin-1-基）吡啶-2-基）氨基）吡啶[3,4-D]吡啶蛋白-4（3H） - 一种结构，并分析了它们与PRE-MIR-21结合使用通用NMR ASSAIN 1，2。在NM中部范围内，称为45（a）和52（b）的两种化合物具有很强的结合活性。通过移动单个氮的位置产生的化合物（表1）显示出明显降低的亲和力（5-10倍差）（C）。1 H NMR配体检测到的滴定，以评估候选化合物的结合：将浓度的RNA添加到含有100 m小分子的溶液中，该溶液中含有50 mM pH 6.5的氘化TRI的缓冲液中的小分子，以及250 mm NACL，NACL，50 mm KCL，KCL和250 mm KCL和2 mmmmmmmmmgcl 2。随着增加量的小分子与RNA结合，1小时线宽增加，而NMR峰高相应降低。相对于内标（DSA），从峰高的降低降低来计算结合小分子的分数。曲线饱和为1的值表示存在具有子-UM亲和力的主要单位位点；相比之下，无关的RNA结合化合物Palbociclib以低得多的值饱和，并显示了几乎线性滴定曲线，这表明了非特异性结合（有关所有测试化合物的结构，请参见表1）。可以通过将数据点拟合到结合等温线来计算近似结合常数。化合物52的数据拟合对应于近似K d = 200 nm，而化合物45和49（表1）均具有K d = 600 nm。
基于元学习的药物-靶标结合亲和力预测
在药物研发的早期阶段，准确预测靶蛋白与药物的结合行为对于发现具有良好效力和选择性的候选分子至关重要 (Hughes et al., 2011)。药物-靶标结合亲和力 (DTA) 预测是一个回归问题，旨在预测实验测量的结合亲和力值，这有助于对化合物进行排序和优化。尽管它通常比药物-靶标相互作用 (DTI) 预测问题更困难，后者是对活性/非活性化合物的二元分类，但 DTA 预测已根据深度学习的最新进展得到积极解决 (Ragoza 等人，2017 年；Stepniewska-Dziubinska 等人，2018 年；Jim´enez 等人，2018 年；Zhang 等人，2019 年；Jones 等人，2021 年；Abbasi 等人，2020 年；¨ Ozt¨urk 等人，2018 年；Abbasi 等人，2020 年；Nguyen 等人，2020b；2021)。
分层图表示学习用于预测药物-靶标结合亲和力
由于与二元相互作用预测相比，药物-靶标结合亲和力 (DTA) 的识别具有更具体的解释能力，因此在药物发现过程中引起了越来越多的关注。最近，由于其令人满意的性能，许多基于深度学习的计算方法来预测药物和靶标之间的结合亲和力。然而，之前的工作主要集中于编码药物和靶标的生物学特征和化学结构，缺乏从药物-靶标亲和力网络中挖掘必要的拓扑信息。在本文中，我们提出了一种用于药物-靶标结合亲和力预测的新型分层图表示学习模型，即 HGRL-DTA。我们模型的主要贡献是建立一个分层图学习架构，以结合药物/靶标分子的固有属性和药物-靶标对的拓扑亲和力。在这个架构中，我们采用了一种消息广播机制来整合从全局级亲和图和局部级分子图中学习到的层次化表示。此外，我们设计了一个基于相似性的嵌入图来解决推断未见药物和靶标表示的冷启动问题。不同场景下的综合实验结果表明，HGRL-DTA 明显优于最先进的模型，并且在所有场景中都表现出更好的模型泛化能力。
引用本文：Bauer G. 疫苗诱导的免疫球蛋白 G 对 SARS-CoV-2 的高亲和力：与保护性体液免疫的潜在相关性。
免疫球蛋白 G (IgG) 的亲和力被定义为其与靶抗原的结合强度。由于 IgG 反应的亲和力成熟，亲和力也在成熟。因此，急性感染的特征是低亲和力 IgG，而过去的感染通常与高亲和力 IgG 有关。亲和力成熟也是最佳疫苗接种的结果。亲和力已被证明在许多微生物系统中的保护性体液免疫中发挥着重要作用。严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染后，情况与其他病毒感染不同，因为大多数感染病例达到的中等亲和力与仅接种一次疫苗后达到的亲和力相似。相比之下，两次接种疫苗会导致大多数接种疫苗的个体对病毒刺突蛋白 S1 (S1) 的 IgG 亲和力高得多。因此，似乎两次接种疫苗比自然感染允许更长的亲和力/亲和力成熟。两次接种疫苗后亲和力成熟的程度各不相同。第三次接种疫苗可以进一步增强亲和力成熟程度。完整的亲和力成熟似乎取决于成熟过程中抗原的持续可用性。令人担忧的变异似乎增加了其受体结合域 (RBD) 对血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 的亲和力和/或降低了对中和抗体的敏感性。经典的中和试验不一定反映中和 IgG 的亲和力，因为它们在操作上将 S1 和 IgG 之间的结合反应与 S1 与 ACE2 的结合区分开来。这种方法淡化了 IgG 和 ACE 之间对 S1 的 RBD 的关键竞争反应。定量亲和力测定可能是定义接种疫苗后仅具有次优保护性免疫力的个体的重要工具，因此可能受益于额外的加强免疫。