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纳米药物在治疗肌营养不良症中的基因传递和药物再利用
1 克劳德伯纳德里昂第一大学自动化、工程、过程和制药工程实验室，CNRS UMR 5007，43 bd 1918 年 11 月 11 日，69622 维勒班，法国； ilaria.andreana@unito.it （IA）; mathieu.repellin@univr.it （先生）; david.kryza@univ-lyon1.fr（丹麦） stephanie.briancon@univ-lyon1.fr (SB) 2 都灵大学药物科学与技术系，Via P. Giuria 9, 10125 Torino，意大利； silvia.arpicco@unito.it 3 意大利维罗纳大学神经科学、生物医学和运动科学系、解剖学和组织学系，Strada Le Grazie 8, 37134 Verona； flavia.carton@uniupo.it （FC）; manuela.malatesta@univr.it (MM) 4 东皮埃蒙特大学健康科学系，Via Solaroli 17, 28100 Novara, 意大利 5 里昂民事临终关怀院，69437 里昂，法国 6 里昂大学神经肌基因研究所，INSERM U1217，CNRS UMR 5310，8 avenue Rockefeller，69008 里昂，法国； benedicte.chazaud@inserm.fr （BC）; remi.mounier@inserm.fr (RM) * 通信地址：barbara.stella@unito.it (BS); giovanna.lollo@univ-lyon1.fr（GL）;电话：+39-011-670-66-60（BS）； +33-0-4-72-44-85-84 (GL) † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
脂质纳米粒子：一种用于临床应用的新型基因传递技术
脂质纳米粒 (LNP) 是一种新兴的药物制剂，可包覆核酸和蛋白质等生物分子，以及由两者制成的复合物 [ 1 – 3 ]。LNP 呈球形，在电子显微镜下可见。治疗性 LNP 的直径小于 100 纳米，由脂质和核酸等有效载荷组成。LNP 的最初想法源于脂质体，这是一种由磷脂和胆固醇制成的简单得多的脂质囊泡，体积比 LNP 大。脂质体是根据脂质双层理论基于细胞膜建模的。脂质体已用于研究水溶液中脂质的物理化学，并已研究其未来临床用途。为了制备脂质体，通常用旋转蒸发器干燥脂质，悬浮在水溶液中，然后用超声处理以获得呈乳状悬浮液的多层囊泡。现代的 LNP 更加复杂，主要由四种不同的脂质制成（表 1）。LNP 的制备程序可能与这些类似，但根据最近的研究结果进行了优化 [ 4 ]。在 LNP 制备过程中，脂质和 RNA 分别溶解在乙醇和酸性水溶液中。接下来，它们用工业用的自动化微流体设备或研究用的移液器混合。然后，通过透析去除乙醇。在大多数工业应用中，需要进行几种色谱纯化程序来提高最终 LNP 产品的真实性。根据 RNA 包封率、LNP 的直径、其 Zeta 电位和其他生物物理参数来检查最终的 LNP 成分。Zeta 电位表示 LNP 的稳定性。为了优化这些获得的参数，使用多分散性指数 (PDI) 来测量包括 LNP 在内的大分子的异质性；小于 0.1 的值通常被认为是优化条件。在配制 LNP 时，脂质的使用量远远超过 RNA（重量比约为 10:1）。
分支可电离脂质可增强 mRNA 的稳定性、融合性和功能性传递
蛋白质替代疗法、基因组工程和基因重编程。[4,5] 值得注意的是，mRNA 疫苗已获批准用于应对 COVID-19 大流行，并且有助于显著降低由此产生的死亡率。[6,7] 尽管 mRNA 在进一步的药物应用方面具有巨大潜力，但由于其分子量大、多阴离子性质和固有的化学不稳定性，其细胞内递送仍然是一个挑战。脂质纳米颗粒 (LNP) 是可用于有效体内递送外源 mRNA 的最先进技术之一。它们通常由可电离脂质、胆固醇 (chol)、辅助脂质和聚乙二醇 (PEG) 脂质组成，它们负责抑制 mRNA 降解和穿过质膜进入细胞溶胶的运输。可电离脂质是大多数 LNP 的关键成分，因为它们可以通过静电相互作用封装 mRNA。在生理 pH 下，中性电荷可改善体内的药代动力学，而在酸性 pH 下，质子化脂质可促进与内体膜融合并将 mRNA 释放到细胞溶胶中。典型的可电离脂质的头部和尾部基团具有不同的作用。头部基团是带正电的部分，通常具有叔胺，叔胺有多种类型，例如烷基和环状胺。[8] 头部基团决定了 LNPs 的表观 pKa，从而调节其在体内的命运。相反，脂质尾部是疏水部分，负责颗粒的形成。不饱和尾部、[9] 可生物降解尾部、[10,11] 聚合物尾部、[12,13] 和支链尾部 [14,15]
CRISPR/CAS9的传递平台中枢神经系统中神经胶质细胞的基因组编辑
量子力学（QM）与其他物理理论不同，因为其优雅而强大的数学形式主义掩盖了缺乏独特，完整和一致的概念框架，以适应应与数学对象相应的物理元素。过多的数学化，物理学模糊以及放弃其余物理学所依赖的原则（例如现实主义，确定性，位置，客观性或描述性）在我们所知的QM遗产中一直是不适的签名。从不同的角度看，该研究主题的目的是促进对QM物理学的讨论。作者被邀请仔细观察正式的设备，并迈向更现实和现实主义QM的新途径。本期所包含的15篇文章代表了不同的努力来识别基本的物理定律和因果关系，提出了可能的“ subquantum”理论描述，修改理论与观察之间的对应规则，或提供逻辑论点。具体模型，质疑不可能的定理。Gerard'T Hooft（Hooft）的介绍性陈述在本期中的许多文章中携带了火炬：“没有浪费时间和精力，对哲学上的正当施加和含义，我们写下了量子系统的量子条件，以使其数学上等于确定性系统。答案当然是，他们将自己的起源追溯到海森伯格，博尔和爱因斯坦的著作。”'T Hooft的文章的自然流量和简单性是伟大的硕士签名，这提出了一个问题，为什么我们在过去考虑过所有这些哲学上的理由。还有关于贝尔型不平等的大量文献，声称超出了哲学。贝尔的定理通过对原子和亚原子实体的实验的极端解释来规避。一个极端是超亮体“影响”（不是信息传递）的推断，另一个极端是超确定主义，如霍森费尔德（Hossenfelder）和帕尔默（Palmer）（Hossenfelder and Palmer）的文章中更可口的形式所讨论的。贝尔的定理在寻找我们世界的当地现实主义者和确定性描述时，代表了一个重大的绊脚石。然而，对这个问题的几项贡献表明，它并不构成被认为是的无法动的障碍，因为它不仅很难与任何实际的实验相关，而且还包含可疑的物理假设。oaknin（oaknin）表明，贝尔型不平等的推导遭受与贝尔变量的测量有关的深层物理问题，这需要绝对的
精确工程可以设计类似病毒的颗粒，这些颗粒可以将遗传物质传递到细胞中
“管理影响患者的外部噪音至关重要，”作者Baraa Chasib Mezher说。”至关重要的是，为可以有效处理电信号的脑性起搏器的出口门开发新型生物材料。”
噬菌体传递 CRISPR-Cas 系统来对抗肠道微生物群中的多重耐药病原体
肠道微生物群中存在的宿主-微生物组相互作用以协同和异常的方式运作。此外，肠道微生物群的正常体内平衡和功能经常因多重耐药 (MDR) 病原体的介入而受到破坏。CRISPR-Cas（具有成簇的规律散布的短回文重复序列的 CRISPR 相关蛋白）被认为是一种原核免疫系统，已成为一种有效的基因组编辑工具，用于编辑和删除特定的微生物基因，以通过杀菌作用驱除细菌。在这篇综述中，我们展示了许多功能性的 CRISPR-Cas 系统，以对抗渗入胃肠道的多种病原体的抗菌耐药性。此外，我们讨论了用于杀死肠道 MDR 病原体的噬菌体递送 CRISPR-Cas 系统的开发进展。我们还讨论了使用噬菌体作为 CRISPR-Cas 基因递送系统的组合方法，以针对肠道微生物群中的致病菌群落来重新提高药物敏感性。最后，我们讨论了工程噬菌体作为 CRISPR-Cas 系统杀死致病菌和提高系统功效的一种可能的潜在选择。
电场的电场和传输功率分析，用于经态功率传递的分段和未段环天线
摘要 - 这篇文章研究了峰值电场强度（PEFIS）和允许的最大激发电压（MEVA）电感链路无线电源传递（WPT）到嵌入人体中的医疗植入物中。在环形，六边形和圆形的几何形状中的分段和未段的天线，宽度为2、1和0.2 mm。广泛的模拟表明，与未分段的天线相比，分割的天线可以显着减少PEFI并增加特定吸收率（SAR）约束内的MEVA。通过分割，PEFI的降低在更高的工作频率下更有效。宽度较小的天线将辐射较小的PEFI。具有相同的天线宽度，六边形天线辐射最大的PEFI，其后是其圆形和环形的对应物。在研究下的所有天线中，宽度为2 mm的未段的六角形天线辐射为最大的PEFI，而宽度为0.2 mm的分段环形天线辐射最小的PEFI。考虑到PEFI和MEVA，首选环形几何形状中的天线，并且应将分割应用于六边形天线。当天线宽度大于1 mm时，建议天线的分割。
通过腺病毒载体转移优化的 CRISPR-Cas9 成分整合基因传递和基因编辑技术
摘要 增强 RNA 引导的 CRISPR-Cas9 核酸酶 (RGN) 的细胞内递送和性能仍然有需求。在这里，我们表明常用的化脓性链球菌 Cas9 (SpCas9) 蛋白的核转位并不理想。因此，我们通过为高特异性 eSpCas9(1.1) 核酸酶 (eCas9.2NLS) 赋予额外的核定位信号 (NLS) 来生成 eCas9.4NLS。我们证明与原型或优化的引导 RNA 偶联的 eCas9.4NLS 可实现有效的靶向 DNA 切割，并探究具有不同 NLS 组成的 SpCas9 蛋白在异染色质和真染色质中嵌入的靶序列上的性能。此外，在腺病毒载体 (AdV) 介导的 SpCas9 表达单元转移后，无偏定量免疫荧光显微镜显示 eCas9.4NLS 核富集水平比高特异性 eCas9.2NLS 的核富集水平高 2.3 倍。这种改进的核易位反过来在非同源末端连接修复靶向双链 DNA 断裂后产生了强大的基因编辑。具体而言，AdV 将 eCas9.4NLS 递送到肌肉祖细胞中，导致有缺陷的 DMD 等位基因（导致杜氏肌营养不良症 (DMD)）的编辑频率明显高于编码亲本 eCas9.2NLS 蛋白的 AdV 所实现的编辑频率。总之，这项工作为整合病毒载体和优化的基因编辑技术以增强 RGN 递送和性能提供了强有力的理论基础。
富含大脑的环状 RNA 控制兴奋性神经传递并限制对厌恶刺激的敏感性
环状 RNA (circRNA) 是一大类非编码 RNA。尽管已鉴定出数千种环状转录本，但其中大多数的生物学意义仍未得到探索，部分原因是缺乏生成功能丧失动物模型的有效方法。在本研究中，我们重点研究了 circTulp4，这是一种源自 Tulp4 基因的丰富 circRNA，在大脑和突触区室中富集。通过创建 circTulp4 缺陷小鼠模型，我们在其中突变了负责生成 circTulp4 的剪接接受体位点，但不影响线性 mRNA 或蛋白质水平，我们能够进行全面的表型分析。我们的结果表明，circTulp4 在调节神经元和大脑生理学、调节兴奋性神经传递的强度和对厌恶刺激的敏感性方面至关重要。该研究提供的证据表明，circRNA能够调节神经元中的生物学相关功能，并在表型的多个层面上产生调节作用，为circRNA在神经过程中的调控作用建立了原理证明。
高介电常数和低介电损耗的聚酰亚胺/皇冠醚复合膜，用于高信号传递
高频信号传输，低介电常数（D K）和低介电损耗因子（D F）的替代品以取代传统的二氧化硅材料。4 - 6聚酰亚胺（PI）通常被评为合适的候选者，因为其低分子极化性以及出色的热，机械和化学耐药性特征，并且在电信和微电子工业中表现出了理想的前景。7当前，低二型聚合物材料的结构和组成设计主要集中于结构修饰，改进材料制造过程和复合修饰。常规PI的固有介电常数位于约3.5中，但是，通常需要较低的值以最大程度地减少超大尺度集成电路，高频通信天线基板和毫米波雷达的层间介电信号传输的功率耗散和延迟。8 - 11通过减少主链上酰亚胺基团之间的极化，已经研究了许多方法来减少介电常数和PI的介电损失。12 PI聚合物的分子结构在其介电特性中起主要作用。固有偶极矩和