XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System传递
辅伴侣传递 ATP 水解的能量，以引导 Hsp90 发挥定向作用
分子伴侣和热休克蛋白 Hsp90 是真核细胞中许多蛋白质复合物的一部分。Hsp90 与其辅伴侣一起负责数百种客户端的成熟。尽管已经研究了几十年，但哪些成分对于功能性复合物是必需的，以及 ATP 水解的能量如何用于实现循环操作，这一点仍然在很大程度上是未知的。在这里，我们使用单分子 FRET 来展示辅伴侣如何在 Hsp90 与客户端激酶 Ste11 相互作用期间将方向性引入其构象变化中。最有趣的是，需要三种辅伴侣将 ATP 周转与这些构象变化偶联。因此，这三种辅伴侣对于功能性循环操作都是必不可少的，这需要与能量源偶联。最后，我们的研究结果表明，在平衡状态下形成亚复合物，然后定向选择功能性复合物，可能是激酶成熟的最节能途径。
使用深度学习优化 5'UTR 以进行 mRNA 传递基因编辑
摘要：mRNA 疗法正在彻底改变制药行业，但仍然缺乏优化一级序列以增加表达的方法。在这里，我们使用深度学习设计 5'UTR 以实现高效的 mRNA 翻译。我们对三种细胞类型的完全或部分随机 5'UTR 文库进行多核糖体分析，发现 UTR 性能在细胞类型之间高度相关。我们在所有数据集上训练模型，并使用它们指导使用梯度下降和生成神经网络设计高性能 5'UTR。我们通过实验测试了设计的 5'UTR 与编码 megaTALTM 基因编辑酶的 mRNA，用于两种不同的基因靶标和两种不同的细胞系。我们发现设计的 5'UTR 支持强大的基因编辑活动。编辑效率与细胞类型和基因靶标相关，尽管表现最佳的 UTR 特定于一种货物和细胞类型。我们的结果突出了基于模型的序列设计用于 mRNA 疗法的潜力。引言 mRNA 疗法和疫苗提供了一种向活细胞和组织传递瞬时遗传指令的安全、有效和灵活的方法 1 。与基于质粒或 AAV 的递送相比，mRNA 具有多种优势，包括独立于编码的治疗性蛋白质的简单制造 2 、较低的免疫原性和瞬时基因表达 3,4 。因此，mRNA 技术对于快速开发针对 COVID-19 大流行的疫苗至关重要 5,6 ，目前正在开发用于蛋白质替代疗法 7,8 、再生医学 9,10 和癌症免疫疗法 11,12 等应用 13 。mRNA 平台的一个有趣用途是递送基因编辑试剂 3,14 ，因为基因编辑器的瞬时表达避免了长时间暴露带来的有害影响（例如脱靶编辑 4 ）并降低了形成抗药抗体的可能性，从而允许重复给药 15 。尽管有多种基因编辑平台，但单链紧凑酶（如 megaTALs 16）特别适合 mRNA 递送。megaTALs 是最小转录激活因子样 (TAL) 效应结构域与工程化巨核酸酶的融合。TAL 效应子将对少数基因组靶位具有内在特异性的巨核酸酶定位到单个位点，在该位点催化 DNA 双链断裂的形成，从而实现高活性和特异性 16 。由于这些特性，megaTAL 已被开发用于多种治疗相关靶点 17–19 。
本地传递的，受控的释放抗菌
图8牙周疾病的发病机理以及预防或治疗的可能途径。通过几种毒力因子，例如抗原或脂多糖（LPS），致病性微生物刺激宿主免疫炎症反应。免疫元素，包括多形核白细胞（PMNLS）和抗体，可以抑制令人讨厌的微生物，以及各种细胞因子，前列腺素或酶可能会影响结缔组织组织和骨代谢，最终导致临床典型的杂货店和牙周培训。遗传因素或环境/获得因素可能会分别影响疾病的风险。潜在的干预途径包括缩放和根策划以及使用抗菌剂来抑制袋中的微生物（即影响微生物挑战），非甾体类或其他抗炎药以抑制细胞因子或前列腺素（即影响宿主免疫反应），抑制了宿主的反应（即，双膦酸盐）以抑制整骨骨吸收和宿主调节疗法（例如，低剂量口服强力霉素）抑制基质 - 甲基甲蛋白酶（MMP）活性（即影响结缔组织和骨代谢）。
利用 AAV5 传递的 Life Edit ® 核酸酶和引导 RNA 进行等位基因选择性 SNP 编辑，显著减少突变型 HTT 蛋白
我们的平台 Life Edit 的基因组编辑平台提供了大量且多样化的新型 RNA 引导核酸酶 (LEG)、碱基编辑器和逆转录酶编辑器，可提供灵活的编辑策略和前所未有的访问感兴趣的基因组位点的机会。我们的平台源自 AgBiome 不断增长的数万种专有非致病性微生物集合。
利用 AAV5 传递的 Life Edit ® 核酸酶和引导 RNA 进行等位基因选择性 SNP 编辑，从而显著减少突变型 HTT 蛋白
LEG-B-SGN2 靶向 'T' SNP 不影响来自健康供体的成纤维细胞系中的 wtHTT 蛋白，该成纤维细胞系为 rs362331 纯合子（C/C） LEG-B-SGN2 靶向 'T' SNP 不影响来自患者的成纤维细胞系中的 wtHTT 蛋白，该成纤维细胞系为 rs362331 杂合子（C/T），CAG 重复扩增与 'T' 等位基因同步
药物输送中的反应传递现象
每个器官有两个相邻的容器模型，容器之间由毛细管（壁）膜隔开。这是一个集中系统模型，不考虑膜以外的质量传递阻力。该模型的第一个改进是克罗格圆柱体。[4] 毛细血管簇形成毛细管网络。研究人员使用细胞模型，将单位或细胞（在本例中为毛细管）与集合隔离开来。克罗格圆柱体 [4] 表示细胞和分布式系统，可提供更多信息，例如溶质渗透到血管外组织的程度。鉴于克罗格绘制的包括毛细血管在内的血管草图[4]，他只能使用圆柱形模型（如图1所示）。此后，出现了其他更像网络的草图，但克罗格圆柱体仍可用作细胞。值得注意的是，在流经填料床时，Happel 的细胞模型 [5 ] 对于组成填料床的每个球体都非常适用，适用于整个系统。Pfeffer 将这种流体流动模型扩展到质量传递。[6 ] 与 Happel 的模型 [4 ] 类似，其中添加单元来表示填料床，假设 Krogh 圆柱体平行添加以组成器官。Brinkman 方程用于求解血管外组织中的流动。由于这些方程的线性，因此可以获得解析解，从而避免使用数值方法求解它们，因为这些方程非常僵硬。[7 ] 比率 ffiffiffi kp = L 非常小，其中 k 是血管外组织的渗透率，L 是毛细管的长度。已有许多关于 Krogh 圆柱体中的质量传递研究报告。 [8-14]然而，研究人员几乎从未考虑过血管外组织中流动的影响，也从未考虑过流场和浓度场的二维性。此前，我们曾考虑过 Krogh 圆柱中的流动，[7]其中血管外组织中的流动使用 Brinkman 方程建模，该方程允许流线弯曲和/或流动在横向具有空间变化。然而，我们几乎没有发现任何流动从小动脉末端离开毛细血管，又从小静脉末端返回，就像 Guyton 和 Hall 所建议的那样。[15]原因是图 1 中的血浆有两条平行的路径
RVSVN4CT1-AMARV GP1疫苗候选 全球促进健康标准和指标... 流感A（H3N2）鸡蛋衍生的1个候选疫苗... 表3 BCG出生时与6周的疫苗接种 流感B Yamagata谱系细胞培养衍生1 ... 是什么驱动疫苗接种？ 疫苗分配的决策过程 全球疫苗市场报告 covid-19疫苗安全通信 制定成本的国家战略计划... 根据医疗产品的国家监管制度和制度发展计划制定的基准测试手册 谁学习策略 结合熟练的育儿和经济支持 区域疫苗实施计划2022-2026 疟疾的全球技术策略2016-2030 与COVID-19疫苗接种媒体的关键消息简报 减少饮酒有害使用的全球策略 交流策略 霉菌瘤诊断诊断诊断目标型 从Covid-19疫苗传递中学习 儿科辉瑞-biontech Covid-19疫苗 namibia
US FDA在两次独立的预定会议中证实（1），上述临床前安全研究足以支持单位RVSVN4CT1-AMARV GP1疫苗的临床评估。
高介电常数和低介电损耗的聚酰亚胺/皇冠醚复合膜，用于高信号传递
高频信号传输，低介电常数（D K）和低介电损耗因子（D F）的替代品以取代传统的二氧化硅材料。4 - 6聚酰亚胺（PI）通常被评为合适的候选者，因为其低分子极化性以及出色的热，机械和化学耐药性特征，并且在电信和微电子工业中表现出了理想的前景。7当前，低二型聚合物材料的结构和组成设计主要集中于结构修饰，改进材料制造过程和复合修饰。常规PI的固有介电常数位于约3.5中，但是，通常需要较低的值以最大程度地减少超大尺度集成电路，高频通信天线基板和毫米波雷达的层间介电信号传输的功率耗散和延迟。8 - 11通过减少主链上酰亚胺基团之间的极化，已经研究了许多方法来减少介电常数和PI的介电损失。12 PI聚合物的分子结构在其介电特性中起主要作用。固有偶极矩和
可逆的 SRC 传递的 COX2 炎症程序导致 BRAFV600E 结直肠肿瘤对 BRAF 和 EGFR 抑制产生耐药性
尽管根据对信号传导回路的最新理解进行了联合靶向治疗，但 BRAF V600E 突变仍会导致转移性结直肠癌 (CRC) 预后不良。为了确定 BRAF–MEK–EGFR 共靶向诱导的平行耐药机制，我们使用了高通量激酶活性映射平台。在这里，我们表明，在靶向抑制 BRAF ± EGFR 后，SRC 激酶在 BRAF V600E CRC 中被系统地激活，并且 SRC 与 BRAF ± EGFR 的协同靶向可提高体外和体内治疗效果。SRC 通过 β-catenin (CTNNB1) 诱导转录重编程，独立于 ERK 信号传导驱动对 BRAF ± EGFR 靶向治疗的耐药性。EGFR 独立的 SRC 激酶补偿性激活由自分泌前列腺素 E 2 环介导，可以用环氧合酶-2 (COX2) 抑制剂阻断。 COX2 与 BRAF + EGFR 的共同靶向作用可促进患者来源的肿瘤异种移植模型中肿瘤生长的持久抑制。COX2 抑制代表了一种药物再利用策略，可克服 BRAF V600E CRC 的治疗耐药性。