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如何安全处理抗体药物偶联物
有效载荷通过接头与抗体连接。这旨在在整个体循环中提供足够的稳定性，然后在到达目标癌细胞后促进有效载荷的有效控制释放。这种有效载荷也称为“弹头”，是具有抗癌作用的 ADC 的一部分。它通常非常有效，因为每个抗体只能附着有限数量的药物分子。 ADC 的概念并不新鲜。1913 年，保罗·埃尔利希首次提出了这一概念，开发实验性 ADC 的工作始于 45 年后。第一次临床试验取得积极成果是在 1983 年进行的，2001 年，惠氏（后来被辉瑞收购）凭借 Mylotarg® 疗法治疗急性髓系白血病获得了市场认可。现在市场上还有其他几种 ADC。龙沙于 2007 年在其强效化合物工厂 (PCP) 中首次进行了 ADC 的生物结合。自那时起，该公司以 CDMO 的身份参与了 70 多个 ADC 项目，生产了 750 多个 cGMP 批次，并合成了 12 多种不同的有效载荷。
检测右向左分流的闪烁显像征象
众所周知，右向左分流可通过静脉注射放射性标记的大聚集白蛋白 (MAA) 颗粒 (1,23) 来检测和量化。由于直径大于 10 微米的颗粒被困在肺和体循环的帽层中，因此，肺外计数与全身计数的比率被认为反映了进入右心房的血液部分，该部分血液从右心分流到体循环。当施用的 MAA 溶液含有过量的未结合放射性核素或小于 10 微米大小的标记 MAA 碎片时，即使没有真正的分流，肺外计数与全身计数的比率也会显得异常高。当在甲状腺、唾液腺和胃粘膜中发现显著的 @9@c 活性时，可以推断注射液中存在大量未结合核素（游离高锝酸盐）。但从图像检查中无法可靠地辨别出是否存在少量游离高锝酸盐或@'9'c与小于10 @min大小的白蛋白颗粒结合，
是否需要重新考虑何时重新植入瓣膜以治疗法洛四联症中的游离性肺动脉反流？
20 世纪后期，紫绀型先天性心脏病患者的治疗和预后有了显著改善，使之前致命的疾病患者寿命接近正常人，症状负担较低但高度可变。法洛四联症 (TOF) 是这类先天性心脏畸形中最大的一种，在分离肺循环和体循环同时保持充足肺血流的外科技术发展中成为焦点。继 1945 年 Blalock 和 Taussig 引入姑息性体至肺动脉分流术以及 1955 年 Lillehei 成功完成外科修复后，现在婴儿期即可进行法洛四联症手术，死亡率不到 2%。手术修复包括室间隔缺损闭合和右心室流出道 (RVOT) 阻塞缓解，这通常不仅需要切除漏斗组织和瓣膜切开术，还需要使用跨环补片扩大 RVOT。虽然这种手术方法在儿童早期获得生理稳定性方面非常成功，但跨环补片会导致自由肺动脉反流 (PR) 和慢性右心室 (RV) 容量超负荷。即使
活力
可再生能源在能源系统中的份额不断增加，需要储能技术来处理间歇性能源和变化的能源消耗。液态空气储能 (LAES) 是一种很有前途的技术，因为它具有高能量密度并且不受地理限制。通过在 LAES 中使用热能和冷能回收循环可以获得相对较高的往返效率 (RTE)。在本文中，针对独立 LAES 系统优化并比较了与不同冷能回收循环相关的七种案例。首次考虑使用多组分流体循环 (MCFC) 和有机朗肯循环 (ORC) 作为 LAES 中的冷回收循环。最优结果表明，具有双 MCFC 的 LAES 系统性能最佳，RTE 为 62.4%。通过将高温热交换器的最小温差从 10 C 降低到 5 C，可将此 RTE 进一步提高到 64.7%。优化结果还表明，冷能回收系统中使用的 ORC 不产生任何功，只发生工作流体的相变，因此不应使用它们。最后，应用能量传递效率来测量充电和放电过程的热力学性能。© 2021 作者。由 Elsevier Ltd. 出版。这是一篇根据 CC BY 许可开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。
口服小剂量药物的治疗监测...
摘要：口服小分子抗癌药物具有肿瘤特异性细胞蛋白靶点 (OACD)，彻底改变了肿瘤药物治疗。然而，这些药物在体循环和血管外液体隔室中的暴露差异导致了几例治疗失败，此外还存在未知的毒性风险。因此，对治疗相关的外周液体隔室中的 OACD 进行治疗药物监测 (TDM) 至关重要。在这项工作中，总结了有关这些液体空间中 OACD 浓度暴露的现有知识。通过搜索 Embase、PubMed 和 Web of Science 中 2001 年 5 月 10 日至 2022 年 8 月 31 日期间发表的临床研究文章和病例报告，对文献进行了回顾。结果表明，迄今为止，除了母乳、白细胞、外周血单核细胞、腹膜液、胸膜液、唾液和精液外，渗透到脑脊液的研究也尤为深入。OACD 外周液 TDM 的典型临床适应症是 (1) 原发性恶性肿瘤、(2) 继发性恶性肿瘤、(3) 精神障碍和 (4) 毒性评估。液相色谱-串联质谱法是最常用的分析方法。在治疗相关的外周液空间中对 OACD 的 TDM 通常对于有效和安全的治疗是必不可少的。
曲妥珠单抗的发现研究和转化科学，从非临床研究到临床试验
摘要。抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种通过适当的接头将药物与单克隆抗体结合的生物药物。ADC 使用抗体选择性地将强效细胞毒性剂递送至肿瘤细胞，从而大幅提高化疗药物的治疗指数。我们通过研究 ADC 接头-有效载荷技术发现了曲妥珠单抗 (T-DXd)，该技术将 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂与抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 抗体相结合。T-DXd 以均质结合实现了高药物抗体比，并通过旁观者抗肿瘤作用对异质性肿瘤具有很强的效力。由于接头-有效载荷的稳定性，它还被认为可以减轻体循环中的安全问题。评估了 T-DXd 的非临床概况，并通过体内异种移植研究评估了其药理学优势。 T-DXd 被证实是一种有价值的治疗工具，在临床环境中具有治疗乳腺癌和其他 HER2 表达癌症的巨大潜力。事实上，T-DXd 最近被批准用于治疗美国、日本、欧盟、英国和加拿大的 HER2 阳性不可切除或复发性乳腺癌患者，以及美国和日本的 HER2 阳性不可切除或复发性胃癌患者。关键词：曲妥珠单抗德鲁替康、抗体-药物偶联物、癌症治疗、HER2、DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂
构建病毒载体用于声学靶向基因传递
设计病毒载体进行声学靶向基因传递 Hongyi Li 1、John E. Heath 1、James S. Trippett 3、Mikhail G. Shapiro 2,*、Jerzy O. Szablowski 2,3,4 * 1 美国加利福尼亚州帕萨迪纳市加州理工学院生物与生物工程部 2 美国加利福尼亚州帕萨迪纳市加州理工学院化学与化学工程部 3 美国德克萨斯州休斯顿市莱斯大学生物工程系 4 美国德克萨斯州休斯顿市莱斯大学莱斯神经工程计划 * 通信地址为 MGS (mikhail@caltech.edu) 和 JOS (jszab@rice.edu) 摘要 靶向基因传递到大脑是神经科学研究的重要工具，并且具有治疗人类疾病的巨大潜力。然而，腺相关病毒 (AAV) 等常见基因载体的位点特异性递送通常通过侵入性注射进行，这限制了它们的研究和临床应用范围。或者，非侵入性地进行的聚焦超声血脑屏障开放 (FUS-BBBO) 使 AAV 能够从体循环进入大脑的位点特异性。然而，当与天然 AAV 血清型结合使用时，这种方法的转导效率有限，需要接近组织损伤极限的超声参数，并导致不良的外周器官转导。在这里，我们使用高通量体内选择来设计专门设计用于 FUS-BBBO 部位局部神经元转导的新型 AAV 载体。所得载体显著增强了超声靶向基因递送和神经元向性，同时减少了外周转导，使靶向特异性提高了十倍以上。除了增强唯一已知的非侵入性靶向基因递送到特定大脑区域的方法外，这些结果还确立了 AAV 载体进化为特定物理递送机制的能力。
泛 RAF 抑制剂托沃拉非尼的 1 期研究......
摘要目的 BRAF 和 NRAS 的基因组变异是恶性黑色素瘤和其他实体瘤的致癌驱动因素。托沃拉非尼是一种在研的口服、选择性、中枢神经系统渗透性、小分子 II 型泛 RAF 抑制剂。这项首次用于人体的 1 期研究探讨了托沃拉非尼的安全性和抗肿瘤活性。方法这项针对复发或难治性晚期实体瘤成年患者的两部分研究包括剂量递增期和剂量扩展期，包括分子定义的黑色素瘤患者群。主要目标是评估每隔一天 (Q2D) 或每周 (QW) 一次给药的托沃拉非尼的安全性，并确定这些方案的最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。次要目标包括评估抗肿瘤活性和托沃拉非尼药代动力学。结果 149 名患者（Q2D n = 110，QW n = 39）接受了托沃拉非尼治疗。托沃拉非尼的 RP2D 定义为 200 mg Q2D 或 600 mg QW。在剂量扩展阶段，Q2D 队列中的 80 名患者中有 58 名（73%）和 QW 队列中的 19 名患者中有 9 名（47%）出现 ≥ 3 级不良事件。总体而言，最常见的不良事件是贫血（14 名患者，14%）和斑丘疹（8 名患者，8%）。在 Q2D 扩展阶段，68 名可评估患者中有 10 名（15%）出现反应，包括 16 名（50%）未使用过 RAF 和 MEK 抑制剂的 BRAF 突变阳性黑色素瘤患者中的 8 名。在 QW 剂量扩展阶段，17 名可评估的 NRAS 突变阳性黑色素瘤患者未接受过 RAF 和 MEK 抑制剂治疗，未出现反应；9 名患者 (53%) 的最佳反应为病情稳定。400-800 毫克剂量范围内，QW 剂量给药与体循环中托沃拉非尼的最小蓄积相关。结论两种方案的安全性均可接受，未来临床研究首选 RP2D 600 毫克 QW 剂量。托沃拉非尼在 BRAF 突变黑色素瘤中的抗肿瘤活性很有希望，值得在多种环境中继续进行临床开发。ClinicalTrials.gov 标识符 NCT01425008。
一直想在自然，牢房或科学中发表...
Duran K，M Kohlstedt，G Van Erven，Ce Klostermann，AHP America，E Bakx，JJP Baars，A Gorissen，R de Visser，Rp de Vries，C Wittmann，Rnj Comans，Rnj Comans，Tw Kuyper，Tw Kuyper，Ma Kabel。2024。从13 c-林蛋白到13 c-甲纤维：agaricus bisporus使用聚合物木质素作为碳源。科学进步10：EADL3419。Wei W，CC Wong，Z Jia，W Liu，C Liu，F JI，Y Pan，F Wang，G Wang，L Zhao，Esh Chu，X Zhang，Jjy Sung，J Yu。2023。副细胞动物蒸馏剂使用饮食中的菊粉通过其代谢物五核酸抑制NASH。自然微生物学8：1534–1548。li H，X Kang，M Yang，Bd Kasseney，X Zhou，S Liang，X Zhang，J-L Wen，B Yu，N Liu，N Liu，Y Zhao，J Mo，J Mo，Cr Currie，J Ralph，DJ Yelle。2023。分子见解对白蚁肠道中木质植物腐烂的演变。科学进步9 EADG1258。Palmer M，JK Covington，E-M Zhou，Sc Thomas，N Habib，Co Seymour，Dai，D Lai，J Johnston，A Hashimi，J-Y Jiao，J-Y Jiao，Ar Muok，Ar Muok，L Liu，W-D Xian，W-D Xian，X-Y Zhi，X-Y Zhi，M-M Li，M Li，LP LP Silva，LP Silva，BP Bowen，bp bowen toch weie，w louie，w louie，w louie，w louie，w louie，w loue， T Woyke，Tr Northen，X Mayali，W-J Li，BP Hedlund。2023。具有异常特征的嗜热脱氧核糖核能在出乎意料的过去揭示了。ISME期刊17：952–966。Zeng X，X Xing，M Gupta，FC Keber，JG Lopez，Y-CJ Lee，A Roichman，L Wang，MD Neinast，Donia，Donia，Mwühr，C Jang，JD Rabinowitz。2022。肠道细菌营养偏好在体内定量。单元格185：3441–3456。2022。NAD前体循环宿主组织与肠道微生物组之间。细胞代谢34：1947-1959。Chellappa K，MM Reynolds，W Lu，X Zeng，F Hayat，F Hayat，F Hayat，F Hayat，S Mukherjee，S Mukherjee，S Mukherjee，RT Descamps，T Cox，L Ji，L Ji，L Ji，l Ji，s Sm，Sm，Sm Sm，Sm，Sm，Sm，Me Thaid，Me Thaid，Me Thaid，Me thaid，Ja Rabintz，Ja Rabintz，Ja Baur。
挑战：建模人类四腔心脏
背景：单细胞生命中最早，最简单的形式发展了代谢，从而从事生长，修复，繁殖和能量收获的分子业务。作为单细胞生物演变成多细胞生物，他们的身体要求系统在许多与环境直接接触的细胞中移动代谢物。循环系统，即一种水管，演变为将代谢产物移入体内以及身体的所有细胞中。多细胞生物的循环系统变得越来越复杂，向进化的系统发育树移动。海绵（porifera）依靠简单的扩散，而水母（cnidaria）依靠身体抽水进行循环。在某种程度上，扩散和身体泵送不足以通过生物体循环所需的代谢产物。需要一个专用的循环系统才能有效地移动人体的代谢产物。循环系统需要泵来推动整个体内代谢物的液体悬浮液。这个泵称为心脏。最简单的心脏是在鱼（ichthys）中发现的；这心有两个腔室，一个中庭和一个心室。两腔心脏的缺乏是将含氧血液与无氧血液混合在一起。一种更有效和发达的，在爬行动物（乌龟）中发现了三个室的心脏，有两个心房和一个心室。额外的心房有助于防止将含氧血液与无氧血液混合。人心位于胸部内两个肺之间。人类（哺乳动物）四腔心脏，两个心房和两个心室由于从器官内的含氧血液完全分离而非常有效。心脏是一种强大的肌肉器官，可以通过人体的循环系统泵送血液。心脏以节奏为脉搏泵送血液，该脉冲由自主神经系统告知。当飞行或战斗反应发生在我们的大脑中时，例如当我们突然害怕时，我们的心率会迅速增加，我们可以感觉到我们的心脏在胸口内磅。正常的休息时间为每分钟60至100次或BPM。当一个人锻炼（例如跑步）时，自主神经系统会提高心律，而没有人有意识的思想。年轻人的最大心脏约为200；随着个人的年龄，这种最大值会减少。运动员健身的一种度量是他们的心输出量，这是他们可以从肺部循环到肌肉的血液量。心输出量是心脏中风量的心脏脉搏率的产物。普通人的中风量约为70毫升。对有氧训练的一种反应是中风量的扩大和维持快速心率的能力。世界一流的有氧运动员的中风量很大，可以长时间保持快速的心率，从而将大量的氧气输送到其工作肌肉中。当氧气被呼吸到肺部时，氧气会扩散到流经肺内高表面积肺泡床的血红细胞中。心脏和肺的功能是将氧气从环境传输到人体每个细胞内的线粒体，以从消化系统中氧化摄入的糖（葡萄糖），以提供生命所需的能量。含氧血液通过循环系统移动到高表面积毛细管床，氧气扩散到细胞内的线粒体中，参与代谢。血液通过心脏的四个腔室的流动发生在以下步骤中：