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小分子靶向治疗诱导残留肿瘤细胞对 DNA 双链断裂修复的依赖
* 通讯作者。kris.wood@duke.edu。贡献 MA、RSS、OML 和 KCW 概念化了该项目。MA、ML、CFB 和 KCW 负责方法论。MA、ML、HXA、RSS、HMH 和 CFB 进行了体外机制和验证研究 MA、ML、CEE 和 DLK 进行了体内机制和验证研究 MA、CG、CMB、CEM、TGB 和 KCW 对肿瘤标本进行分类和分析 MA、CJF、HAY 和 KCW 进行了肿瘤基因组序列和相关生存分析 数据由 MA 和 KCW 整理 原稿由 MA 和 KCW 撰写 所有作者审阅并编辑了论文。MA 负责可视化。KCW 监督该项目。资金由 MA、HXA、RSS、TGB 和 KCW 获得
小分子靶向治疗诱导残留肿瘤细胞对 DNA 双链断裂修复的依赖
* 通讯作者。kris.wood@duke.edu。贡献 MA、RSS、OML 和 KCW 概念化了该项目。MA、ML、CFB 和 KCW 负责方法论。MA、ML、HXA、RSS、HMH 和 CFB 进行了体外机制和验证研究 MA、ML、CEE 和 DLK 进行了体内机制和验证研究 MA、CG、CMB、CEM、TGB 和 KCW 对肿瘤标本进行分类和分析 MA、CJF、HAY 和 KCW 进行了肿瘤基因组序列和相关生存分析 数据由 MA 和 KCW 整理 原稿由 MA 和 KCW 撰写 所有作者审阅并编辑了论文。MA 负责可视化。KCW 监督该项目。资金由 MA、HXA、RSS、TGB 和 KCW 获得
用于自动无损评估和修复的 AI 机器人
• 与 EnergynTech Inc. 合作设计、实施和测试了感应加热 (IH) 辅助搅拌摩擦焊 (FSW) 修复工具。• IH 作为预热源，可将 FSW 过程中的垂直力降低约 20%。
小分子靶向治疗诱导残留肿瘤细胞对 DNA 双链断裂修复的依赖
经过靶向治疗后仍能存活下来的残留癌细胞，是最终产生耐药性疾病的“储存库”。尽管人们对靶向治疗残留细胞非常感兴趣，但由于我们对这种细胞状态中存在的脆弱性了解有限，因此努力受到了阻碍。本文，我们报告了各种致癌基因靶向疗法，包括表皮生长因子受体 (EGFR)、间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、KRAS 和 BRAF 抑制剂，可诱导 DNA 双链断裂，从而诱导致癌基因匹配的残留肿瘤细胞中共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 依赖性 DNA 修复。在细胞系、小鼠异种移植模型和人类患者中观察到的这种 DNA 损伤反应是由涉及激活 caspase 3 和 7 以及下游 caspase 激活的脱氧核糖核酸酶 (CAD) 的途径驱动的。反过来，CAD 又通过 caspase 介导的其内源性抑制剂 ICAD 的降解而激活。因此，在 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型中，经小分子 EGFR 靶向疗法治疗后存活下来的肿瘤细胞在合成上依赖于 ATM，而与 ATM 激酶抑制剂联合治疗可在体内消灭这些细胞。这导致 EGFR 突变型 NSCLC 小鼠异种移植模型（包括来自既定细胞系和患者肿瘤的模型）中反应更具渗透性和持久性。最后，我们发现，与没有有害 ATM 突变的 EGFR 突变型 NSCLC 患者相比，携带 ATM 中同时发生的功能丧失突变的罕见 EGFR 突变型 NSCLC 患者在第一代 EGFR 抑制剂治疗中表现出更长的无进展生存期。总之，这些发现为基于机制的 ATM 抑制剂与现有靶向疗法的整合提供了理论依据。
小分子靶向疗法诱导残留肿瘤细胞中对DNA双链破裂修复的依赖性
用靶向疗法生存的残留癌细胞充当最终抗性疾病的储层。尽管对靶向残留细胞的治疗非常感兴趣，但由于我们对这种细胞状态中存在的脆弱性的有限了解，努力受到阻碍。Here, we report that diverse oncogene-targeted therapies, including inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), KRAS, and BRAF, induce DNA double-strand breaks and, consequently, ataxia-telangiectasia mutated (ATM)–dependent DNA repair in oncogene-matched residual tumor cells.在细胞系，小鼠异种移植模型和人类患者中观察到的这种DNA损伤反应是由涉及胱天蛋白酶3和7激活的途径以及下游caspase激活的脱氧核糖核酸酶（CAD）的驱动的。CAD又通过其内源性抑制剂ICAD的caspase介导的降解而激活。在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的模型中，通过小分子EGFR靶向治疗的肿瘤细胞合成依赖于ATM，并与ATM激酶抑制剂在体内消除这些细胞。这导致EGFR突变体NSCLC小鼠异种移植模型的渗透性和耐用反应更多，包括源自已建立的细胞系和患者肿瘤的响应。最后，我们发现，具有携带共同发生的EGFR突变体NSCLC的罕见患者，ATM中的功能丧失突变在第一代EGFR抑制剂疗法中与EGFR突变NSCLC患者缺乏缺乏有害ATM突变的患者相对于第一代EGFR抑制剂疗法表现出扩展的无进展生存率。一起，这些发现为基于机制的ATM抑制剂与现有靶向疗法的基于机制的整合建立了理由。
基于CRISPR/CAS9介导的同源指导修复的有效标记基因切除策略
摘要：为了将转化的细胞与非转化细胞分离，抗生素可选标记基因通常用于遗传转化。获得转基因植物后，通常有必要从植物基因组中去除标记基因，以避免调节问题。但是，许多无标记的系统耗时且劳动力密集。同源性修复（HDR）是使用同源臂进行同源重组的过程，以实现DNA双链断裂（DSB）的精确修复。定期间隔间隔的短质体重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白9（CAS9）系统是一种强大的基因组编辑工具，可以有效地引起DSBS。在这里，我们分离了一个在茎，射击尖端和渗透性中高度表达的基因的水稻启动子（P SSI），并通过使用此P SSI驱动CRISPR/CAS9介导的HDR用于MarkerFree（PSSICHMF），从而确立了高耐高率序列 - 切除策略。在我们的研究中，在73.3％的T 0植物和T 1植物的83.2％中检测到PSSICHMF诱导的标记基因缺失。在T 1后代获得了高比例（55.6％）的纯合标记植物。重组GUS报告者ADAD分析及其对重组产物的测序显示由PSSICHMF方法介导的精确缺失和修复。总而言之，我们的CRISPR/CAS9介导的HDR自动拆卸方法提供了一种节省时间和有效的策略，用于从转基因植物中去除标记基因。
一种用于受损文物修复的组合人工智能算法
经过众多研究者的研究，人工智能可以很好地模仿人类的语言和视觉表达，并在声音和图片中模仿人类的风格。这种能力虽然依赖于学习数据，但人工智能比人类更客观，更基于数字数据。我们将其应用于过去通过人工智能神经网络制作的文化资产的修复，并将通用 CNN 稍微不同地应用于修复目的。文化财产包含从它们被创造的时代开始的各种背景，因此修复存在许多复杂性和困难。如果简单地将其视为噪音并恢复，结果取决于学习的数据。为了解决这个问题，将 CNN 分为完整和详细，并一起学习关联，并通过基于该神经网络的生成竞争网络 (GAN) 修复受损部分。我们训练了一个神经网络，该神经网络提取韩国“宝塔”（主要在佛教的影响下制作）的视觉特征，并进行了一项基于训练后的神经网络修复受损部分的研究。通过基于CNN的神经网络提取塔的特征，并基于提取的特征通过生成对抗网络（GAN）修复受损部分。我们认为我们的研究将来会积极用于文化遗产的修复以及考古记录的修复 关键词
在没有错配修复的情况下，Prime 编辑的效率和保真度得到增强
。CC-BY-ND 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。此版本的版权持有者于 2022 年 1 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.09.30.462548 doi：bioRxiv 预印本
激励轨道碎片评估和修复的政策
太空碎片有可能破坏有价值的太空基础设施，但是碎片造成的损害不是不可避免的。科学界对如何防止创建新碎片并限制现有碎片的影响有想法，但是政府采取行动才能通过这种愿景来实现这种愿景。本文解开了我们如何知道我们知道的知识，以最终讨论政策制定者如何利用卫星和碎片对轨道环境带来的长期风险的预测，以更有效地为操作员开处方行为。对可持续性的经济激励措施，包括税收和上限和贸易体系，有可能极大地利用太空任务的安全性和可靠性，但它们带来了各种政治和经济挑战，尤其是在国际层面上。现在是确定碎片管理政策战略的关键时机，因为在近期的谈判可能会设定有价值的先例
评估基于 CRISPR 的 Prime Editing 在类器官中对癌症建模和 CFTR 修复的作用
Prime editing 是最近报道的一种基因组编辑工具，它使用与逆转录酶融合的切口酶 cas9，直接在目标位点合成所需的编辑。在这里，我们探索了 prime editing 在人类类器官中的应用。常见的 TP53 突变可以在人类成体干细胞衍生的结肠类器官中正确建模，效率高达 25%，在肝细胞类器官中高达 97%。接下来，我们功能性地修复了囊性纤维化 CFTR-F508del 突变，并将 prime editing 与 CRISPR/Cas9 介导的同源定向修复和腺嘌呤碱基编辑在 CFTR-R785* 突变上进行了比较。对 prime editing 修复的类器官进行全基因组测序未发现可检测到的脱靶效应。尽管在目标位点遇到不同的编辑效率和不良突变，这些结果强调了主要编辑在建模致癌突变方面的广泛适用性，并展示了该技术的潜在临床应用，有待进一步优化。