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World File Search System共价
共价蛋白激酶抑制剂的最新进展
1.1 共价抑制剂 大多数小分子药物通过与疾病相关靶标可逆、非共价结合实现其生物学效应。相反，药物化学家在很大程度上避免设计共价药物，这种药物通过化学反应与靶蛋白形成共价键。[1] 这是因为人们担心它们可能具有不加区分的反应性，怀疑会引发脱靶效应和特异药物反应。事实上，如果药物具有共价机制，它通常是偶然发现的。成功的共价药物就是例证，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、β-内酰胺类抗生素、质子泵抑制剂（如奥美拉唑）或血小板凝集抑制剂氯吡格雷。[2] 然而，最近，精心设计的共价药物被证明可以与靶蛋白形成共价键。
使用共价抑制剂靶向 KRAS G12C
RAS 蛋白是小分子鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，可在非活性 GDP 结合状态和活性 GTP 结合状态之间循环。RAS 位于质膜内层，在生长因子的细胞外刺激下，通过受体酪氨酸激酶 (RTK)（如表皮生长因子受体 (EGFR)）的上游信号传导将其激活（图 1a）。生长因子激活 RTK 会诱导其 C 末端酪氨酸 (Tyr) 残基的自身磷酸化。这些磷酸酪氨酸残基可作为两种含 SH2 的衔接蛋白 SHC 和 GRB2 的结合位点，而 SHC 和 GRB2 又会将鸟嘌呤核苷酸交换因子 SOS 募集到膜上。SOS 与 RAS 共定位会导致 RAS 上的 GDP 与 GTP 交换，并激活下游信号传导（Aronheim 等人，1994 年）。然后，通过 RAS 的信号传导被 GTPase 活化蛋白 (GAP) 的活性终止，GAP 刺激 GTP 水解为 GDP，并释放磷酸盐 (Trahey & McCormick 1987, Xu et al. 1990)。在活性状态下，RAS 通过多种下游通路发出信号，包括 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT 等，以调节转录、翻译、增殖和存活（详见 Downward 2003）。
富含羰基的共价有机骨架作为高...
为克服全球能源危机，利用太阳能、风能、潮汐能等绿色可再生能源势在必行，因此，高效的储能装置在实现可再生能源的储存和释放中起着至关重要的作用。尽管可充电锂离子电池（LIB）已经取得了广泛的成功，1,2但是人们对安全问题的日益担忧、高成本和有限的锂资源严重限制了它们的应用。3与昂贵且易燃的 LIB 相比，水系可充电锌离子电池（ZIB）由于锌阳极的天然丰富性和高操作安全性而成为一种有吸引力的替代品。4–6此外，水系可充电锌离子电池理论上可以实现更高的比容量和能量密度，因为 Zn 2+ 离子作为多价电荷载体参与
利用半胱氨酸反应探针进行基于活性的蛋白质组学筛选，发现非半胱氨酸靶向共价抑制剂
摘要：酶的共价抑制剂作为药物种子越来越受到重视，但发现非半胱氨酸靶向抑制剂仍然具有挑战性。在此，我们报告了在基于活性的 1601 个反应性小分子蛋白质组学筛选过程中的一次有趣经历，其中我们监测了库分子与半胱氨酸反应性碘乙酰胺探针竞争的能力。一种环氧分子 F8 表现出对限速糖酵解酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶 (GAPDH) 的探针反应性的意外增强。深入的机制分析表明，F8 与活性位点的天冬氨酸形成共价加合物以取代酶的辅因子 NAD + ，同时增强了探针与催化半胱氨酸的反应。机制基础使我们能够识别优化的天冬氨酸反应性 GAPDH 抑制剂。我们的研究结果表明，利用半胱氨酸反应探针进行基于活性的蛋白质组学筛选可用于发现与非半胱氨酸残基反应的共价抑制剂。
自旋状态制备与测量之间的时间延迟对共价供体 - 受体 - 激进系统中电子自旋传送的影响
摘要：我们最近证明了在共价供体 - 受体 - 自由基（d - a -r•）系统中电子自旋状态的光电量量子传送。在R•带有微波脉冲的特定自旋态制备后，对两步电子传输产生d• + - a-r - 的光激发，其中r•上的旋转状态被传送到d• +。这项研究研究了自旋状态制备和光启发性传送之间变化时间（τd）的影响。使用脉冲电子顺磁共振光谱法，传送导致的D• +的自旋回波显示了使用密度矩阵模型模拟的阻尼振荡，该振荡是对回声行为的基本了解。远程遗传性计算还显示出振荡行为随τD的函数，这是由于⟨s x x和s y⟩之间的相位因子的积累。理解分子系统中量子传送固有的实验参数对于利用这种现象的量子信息应用至关重要。
利用位点特异性共价 Cas12a-crRNA 结合物提高基于 CRISPR-Cas12a 的基因组编辑效率
凌欣宇, 1 , 5 常丽英, 1 , 5 陈鹤琪, 1 高晓琴, 1 尹建航, 2 , 3 左毅, 1 黄玉佳, 1 张波, 4 胡佳芝, 2 , 3 和刘涛 1 , 6 , * 1 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室, 北京市海淀区学院路 38 号, 100191, 中国 2 北京大学生命科学学院细胞增殖分化教育部重点实验室, 基因组编辑研究中心, 北京 100871, 中国 3 北京大学北大-清华生命科学联合中心, 北京 100871, 中国 4 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院医学研究中心, 北京 100730, 中国 5 上述作者贡献相同 6 主要联系人*通讯地址：taoliupku@pku.edu.cn https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.09.021
人工智能和数据科学中的公共价值失灵
数据科学教育正日益成为许多非正式和正式教育结构中不可或缺的一部分。大部分注意力都集中在人工智能原理和技术的应用上，尤其是机器学习、自然语言处理和预测分析。虽然人工智能只是数据科学生态系统的一个阶段，但我们必须接受更广泛的工作角色来帮助管理人工智能算法和系统——从人工智能创新者和架构师（在计算机科学、数学和统计学领域）到人工智能技术人员和专家（在计算机科学、信息技术和信息系统领域）。此外，重要的是，我们要更好地了解少数群体参与度低、代表性低的现状，这进一步阻碍了可及性和包容性的努力。然而，我们如何学习以及我们学习什么在很大程度上取决于我们作为学习者的身份。在本文中，我们从评估的角度研究了信息系统教育基础设施中按种族/民族和性别划分的人口差异。更具体地说，我们采用交叉方法并应用公共价值失灵理论来识别快速增长的数据科学领域的学习差距。信息系统、计算机科学、数学和统计学硕士和博士研究生的全国数据集用于创建“机构同等分数”，该分数计算数据科学相关领域中按种族/民族和性别划分的领域特定代表性。最后，我们展示了偏见蔓延，包括情境性地将个人排除在更广泛的信息经济之外，无论是获取技术和数据，还是参与数据劳动力或数据支持的经济活动。建议制定政策建议，以遏制和减少信息系统和相关学科中的这种边缘化。关键词：数据科学、人工智能、机构同等分数、交叉、多样性、研究生教育、HBCU
如何以更少的时间、更少的资金和更高的公共价值规划和交付湾区的主要交通项目
感谢为本项目做出贡献的众多人士，包括：Bernice Alaniz、Jim Banaszak、Winsome Bowen、Andreas Breiter、Ed Chan、Tilly Chang、Stuart Cohen、John Cook、Sue Dyer、Stephen Engblom、Karen Trapenberg Frick、Tom Gellibrand、Sadie Graham、Tony Hansen、David Ho、Robert Jones、Nick Josefowitz、Ed Harrington、Leyla Hedayat、Gary Kennerly、Paula Kirlin、Adina Levin、Alon Levy、Michael Lindsay、Gwen Litvak、John Martin、Tony Meggs、Val Menotti、Joanne Parker、Colin Peppard、Howard Permut、Sebastian Petty、John Porcari、Jean-Claude Prager、Andrew Quinn、Dennis Ratcliffe、John Ristow、Liz Scanlon、Joshua Schank、Brian Stanke、Ben Tripousis、Kyle Vinson、Duncan Watry、Simon Whitehorn、 Colin Wright、Joy Woo 和 Jessica Zenk。
布鲁顿酪氨酸激酶的共价半胱氨酸靶向 (...
1 蛋白质科学、蛋白质组学和表观遗传信号实验室（PPES）和综合个性化和精准肿瘤学网络（IPPON），安特卫普大学生物医学科学系，Campus Drie Eiken，Universiteitsplein 1，2610 Wilrijk，比利时；chandra.ace@gmail.com（CSC）；claudina.pereznovo@uantwerpen.be（CP-N.）；kendeclerck90@hotmail.com（KD）；ajaypalagani@gmail.com（AP）；xaveer.vanostade@uantwerpen.be（XVO）2 安特卫普可持续性和医学应用等离子体实验室（PLASMANT），安特卫普大学化学系，2610 Wilrijk，比利时；priyanka.shaw@uantwerpen.be（PS）； annemie.bogaerts@uantwerpen.be (AB) 3 PamGene International BV, 5211 Hertogenbosch, 荷兰；srangarajan@pamgene.com 4 安特卫普生物医学信息学网络（Biomina），安特卫普大学信息学系，2610 Wilrijk，比利时；bart.cuypers@uantwerpen.be (BC)；nicolas.deneuter@uantwerpen.be (NDN)；kris.laukens@uantwerpen.be (KL) 5 新加坡南洋理工大学李光前医学院淋巴细胞信号研究实验室，新加坡 1308232，新加坡；fazil.turabe@gmail.com (FMHUT)；nkverma@ntu.edu.sg (NKV) 6 根特大学内科系血液学系，9000 根特，比利时； fritz.offner@ugent.be 7 根特大学生物分子医学系，9000 根特，比利时；pieter.vanvlierberghe@ugent.be * 通信地址：emilie.logie@uantwerpen.be (EL)；wim.vandenberghe@uantwerpen.be (WVB)；电话：+32-3265-2318 (EL) † 这些作者对本文的贡献相同。