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鱼藤酮抑制腺病毒从内体运输到细胞核
无论人类腺病毒 (HAdV) 感染对健康人群的临床影响以及在免疫抑制患者的高发病率如何，目前仍无特定的治疗方法。在本研究中，我们筛选了 CM1407 COST Action 的化学库，其中包含 1,233 种天然产物，以鉴定限制 HAdV 感染的化合物。其中，我们鉴定出鱼藤醇酮，它是一种显著抑制 HAdV 感染的化合物。接下来，我们选择了四种与鱼藤醇酮结构相关的异黄酮类化合物（例如鱼藤酮、鱼藤素、小米酮和特弗罗辛），即鱼藤类化合物，以评估和体外表征它们对 HAdV 和人类巨细胞病毒 (HCMV) 的抗病毒活性。它们对 HAdV 的 IC 50 值范围从鱼藤酮的 0.0039 µM 到 tephrosin 的 0.07 µM，选择性指数范围从鱼藤酮的 164.1 到 deguelin 的 2,429.3。此外，在斑块测定中每种化合物获得的 IC 50 浓度的两倍下，HCMV 复制的抑制范围为 50% 到 92.1%。我们的结果表明，鱼藤酮、deguelin 和 tephrosin 的作用机制涉及 HAdV 复制周期的后期阶段。然而，鱼藤酮的抗病毒作用机制似乎涉及微管聚合的改变，从而阻止 HAdV 颗粒到达细胞的核膜。这些异黄酮类化合物在纳摩尔浓度下对 HAdV 表现出高抗病毒活性，可被视为开发新型广谱抗病毒药物的有力候选药物。
内体-内质网相互作用定义细胞能量景观以指导货物运输
分子马达驱动的货物必须在复杂的细胞内环境中航行，而细胞内环境通常拥挤、异质且波动，才能在细胞内发挥其多种功能。为了应对这些挑战，大多数货物表现出定性相似的运输行为，即在扩散“抖动”运动状态（关闭状态）和定向“运行”状态（开启状态）之间随机切换。这种 2 态运动的物理图像及其在细胞内的调节尚不清楚。在这里，通过使用单粒子跟踪和运动状态解剖，我们对活细胞中表皮生长因子受体 (EGFR)-内体的 2 态运动进行了统计分析。通过对大量 EGFR-内体轨迹的彻底分析，我们发现它们在两种状态下的寿命都呈指数分布，其概率密度函数 (PDF) 幅度相差超过三十年。我们表明，它们的特征时间、开启状态概率、速度和关闭状态扩散系数受空间调节，并且可能由内质网 (ER) 网络通过其空间变化的膜密度和与货物的相互作用而产生。我们进一步提出了一个 2 状态传输模型来描述细胞中 EGFR-内体复杂、空间变化的传输动力学。我们的研究结果表明，ER 网络可能在构建细胞级自由能景观 ∆ G ( r ) 以在空间上引导货物运输方面发挥重要作用。
内体趋化因子受体信号体调节细胞迁移的核心机制
1 纽约大学牙科学院分子病理生物学系，纽约，纽约州 10010，美国。2 纽约大学牙科学院 NYU 疼痛研究中心，纽约，纽约州 10010，美国。3 贝尔法斯特女王大学 Wellcome-Wolfson 实验医学研究所，贝尔法斯特，BT9 7BL，英国。4 哥伦比亚大学哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院外科系，纽约，纽约州 10032，美国。5 目前所属：哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院精神病学和分子药理学与治疗学系，纽约，纽约州 10032，美国 6 东北大学药学研究生院，宫城县仙台 980-8578，日本。 7 京都大学药学研究生院，京都 606-8501，日本。 * 贡献相同且为共同第一作者 # 通讯作者 摘要
细胞外囊泡摄取和与受体细胞融合的定量分析
图1方案说明了EV的研究概念和隔离。 在获得货物生物活性之前，（a）EV被细胞吸收，将其封装在其水泡室（即内体）[I] [I]，然后与内体膜融合，以将葡萄球菌释放到细胞质[II]中。 （b）使用纳米脂肪系统对电动汽车的总摄取和膜融合进行定量。 在这项研究中，EV的“细胞摄取”被定义为包括内体[I]中的EV和与内体膜融合的EV [II]。 （c）隔离SEV和LEV。 evs，细胞外囊泡； Sevs，小的细胞外囊泡； LEV，大型细胞外囊泡。1方案说明了EV的研究概念和隔离。在获得货物生物活性之前，（a）EV被细胞吸收，将其封装在其水泡室（即内体）[I] [I]，然后与内体膜融合，以将葡萄球菌释放到细胞质[II]中。（b）使用纳米脂肪系统对电动汽车的总摄取和膜融合进行定量。在这项研究中，EV的“细胞摄取”被定义为包括内体[I]中的EV和与内体膜融合的EV [II]。（c）隔离SEV和LEV。evs，细胞外囊泡； Sevs，小的细胞外囊泡； LEV，大型细胞外囊泡。
使用智能纳米系统来实现内托/溶酶体逃逸，以有效的蜂窝递送
摘要：治疗剂的递送面临的巨大障碍是由内聚溶酶体途径构成的，这是一种瓶颈，它阻碍了临床有效性。这项全面的审查解决了迫切需要增强细胞递送机制以克服这些障碍。它专注于智能纳米材料的潜力，并详细研究其独特的特征和机制。特别关注他们战略性逃避内体诱捕的能力，从而产生治疗功效。手稿彻底研究了对于理解内体逃生和细胞摄取动力学至关重要的测定。通过分析各种评估方法，我们为这些调查方法的多方面方面提供了细微的见解。我们精心分析了智能纳米载体的使用，探索了诸如孔形成，质子海绵效应，膜不稳定，光化学破坏以及内体逃生剂的战略使用等各种机制。对每种机制的有效性和缓解内体夹带的潜在应用都进行了审查。本文提供了当前景观的关键概述，这表明需要高级输送系统来浏览蜂窝摄取的复杂性。重要的是，它强调了智能纳米材料在革新细胞递送策略中的变革性作用，从而导致范式转向改善治疗结果。
第56届中西部学生生物医学研究论坛
背景和意义：人乳头瘤病毒（HPV）是约90％的宫颈癌的病因和全球5％的癌症，但细胞内感染的许多方面仍然未知。HPV必须利用内吞机制，多种病毒和细胞蛋白复合物，并通过逆行转运直接运输从细胞表面运输到细胞核，以进行病毒复制。以前的发现已经报告了其中一些蛋白质复合物的相互作用，但完整的图像仍未确定。从机械上讲，尚不清楚含HPV的隔室与微管运动蛋白Dynein如何成功地组织和启动病毒从细胞外围到核的逆行转运。我们最近的研究探索了动力蛋白募集到HPV携带早期内体隔室的新分子基础。在此过程中，传入的HPV利用了早期的内体小GTPase RAB5及其效应子Rabankyrin-5形成复杂的，从而在携带早期内体和动力蛋白之间建立了连接，从而促进了沿着微管的病毒运输。这些观察结果表明，HPV可以在病毒感染期间重新使用Rabankyrin-5作为潜在的动力蛋白货物适配器。值得注意的是，已知的内体动力蛋白适配器不参与HPV条目。这些发现意味着在病毒进入的早期阶段HPV细胞内转运的一种新型机制，涉及内体涂层络合物形成的空间和时间协调以及动力蛋白的募集和激活。有了这些知识，长期的研究目标将是使用这些发现来治疗临床HPV感染的新型靶向治疗，因为目前尚无治疗HPV治疗的治疗剂。
主题 1：基于 RNA 和寡核苷酸的治疗
Knud Jørgen Jensen，哥本哈根大学化学系 简要说明：寡核苷酸药物正成为治疗癌症、肌肉和神经系统疾病以及疫苗生产的绝佳工具。限制其应用的一个主要问题是，虽然我们有很好的工具将它们输送到细胞中，但只有约 5% 的物质能够释放到细胞中，其余的仍被困在内体中。优化寡核苷酸逃逸和疾病控制中心的范围首先是了解寡核苷酸内体逃逸的机制，其次是利用这些信息增加输送，从而治疗心血管和代谢疾病。我们将使用先进的显微镜测量它们与活细胞的相互作用，使用 AI 工具分析数据并设计和合成更好的逃离内体的 DNA 和 RNA 药物。该中心将成为哥本哈根大学、哈佛医学院和波士顿儿童医院以及里斯本大学分子医学研究所之间的桥梁。
IST1-CHMP1B相互作用的化学抑制剂会损害内体回收并诱导非童lc3脂质
摘要。本论文研究了金融风险管理中大型语言模型（LLM）和检索增强发电机（RAG）的实施和影响。通过定性搜索方法和金融机构中的迭代原型开发，本文探讨了这些技术如何改善风险管理专业人员的数据可访问性和决策过程。这些发现揭示了这些技术在金融环境中实现这些技术的潜力和挑战。尽管风险经理对技术表现出极大的热情和信任，但成功实施需要在数据归一化，语义建模和查询生成方面进行大量的手动工程工作。关键挑战包括处理模棱两可的自然语言查询并保持财务计算中的准确性。表明，尽管LLMS和RAG可以提高数据可及性，但它们的有效部署需要仔细注意特定于领域的需求和人为因素。这项研究通过洞悉实施挑战，用户接受和系统要求，为AI在金融服务中的实践应用方面的知识越来越多。这些发现对考虑类似的实施和提示未来研究的指示的金融机构具有重要意义，以提高AI辅助财务风险管理工具的可靠性和效率。
引用本文：Fang H, Chen Q. 生物材料介导的 mRNA 传递的应用和挑战。探索靶向抗肿瘤治疗。2022；3：428-44。htt
基因治疗作为一种新型治疗方法，被用于治疗癌症、遗传病、感染病等疾病[1-3]。其中，基于信使RNA（mRNA）的疗法作为2019冠状病毒病（COVID-19）的疫苗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急批准。mRNA于20世纪60年代被发现，体外mRNA转录在20世纪80年代末开始快速发展[4,5]。此外，自20世纪90年代以来，人们已经开始研究mRNA的体内转染[6]。通常，裸露的mRNA带负电荷，属于大分子，由于细胞膜带负电荷，靶细胞不能有效摄取[7,8]。此外，即使 mRNA 被靶细胞吸收并进入内体，mRNA 也需要逃离内体/溶酶体并进入细胞质才能进行基因转移。因此，高效的载体对于成功递送 mRNA 至关重要 [ 9 – 18 ]。
产生遗传毒素的肠道肠道肠道诱导组织 -
一组蛋白质是运输（ESCRT）所需的内体分选复合物，在膜重塑中起着至关重要的作用，这是一种涉及细胞膜重排的细胞过程。理解和控制ESCRT的特定部分由于其复杂的组织而具有挑战性。在这里，我们描述了一种天然产物 - 例如复合触觉，专门破坏了ESCRT的特定部分，称为IST1 -CHMP1B复合物。使用触觉素作为化学工具，我们研究了该复合物如何有助于不同的膜重塑事件。有趣的是，诱使诱导非规范的LC3脂质 - 涉及失速内体的非规范自噬（自饮食）的过程。这一发现进一步丰富了我们对ESCRT功能的理解，并强调了小分子作为揭示复杂生物学机制的宝贵工具的重要性。