XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System内体
葡萄糖神经酰胺合酶维持流感病毒的进入和感染
甲型流感病毒是流感呼吸系统疾病的病原体，每年在全世界感染人数为300万至500万人。1918年，流感大流行导致了人类历史上最致命的疾病暴发之一，估计造成5000万人死亡[1]。虽然每年都会生产出针对流感病毒的疫苗，但抗原转移可能会导致流感毒株规避疫苗效力并引发全球性大流行，例如2009年的H1N1大流行[2]。流感病毒是一种属于正粘病毒科的负向RNA病毒，是一种进入内体的有膜病毒，被包裹在来自宿主细胞的脂质膜中。脂质包膜中插入两种流感病毒的糖蛋白：血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。在感染过程中，流感病毒首先通过 HA 蛋白与细胞表面受体结合，然后病毒被内化到内体中。由于
利用化学技术实现脂质的可扩展制造-...
脂质纳米颗粒的解剖结构 LNP 通常由四种关键成分组成：磷脂、可电离阳离子脂质、胆固醇和聚乙二醇连接 (PEG 化) 脂质（见方框）。与构成每个细胞膜的脂质一样，LNP 包裹并保护其货物。易降解的有效载荷（如 mRNA）受到保护，直到 LNP 能够将其内容物输送到细胞中。LNP 通常是球形的，平均直径在 10 到 1,000 纳米之间，包裹的材料可以包括核酸、蛋白质片段或其他生物有效载荷。人们付出了巨大努力来设计 LNP 组件以与核酸货物兼容。核酸带有多阴离子电荷，这使得它们排斥带负电荷的磷脂。可电离阳离子脂质的开发对于 mRNA-LNP 疫苗至关重要。这些脂质在酸性 pH 下带正电荷，在储存期间包围并包裹核酸。一旦 LNP 被注射并进入 pH 中性的血液，可电离脂质就会恢复中性，这有助于 LNP 逃避免疫检测。颗粒疏水性和正电荷都与免疫反应增强有关。6,7 LNP 通过内吞作用被吸收到细胞中，但它们被隔离在内体中，内体是注定要被破坏的细胞器。然后，可电离脂质在内体的酸性环境中恢复正电荷，最终破坏 LNP 结构并释放细胞内的核酸。8
基于pH响应性PAA的靶向药物释放系统...
两亲性聚合物纳米粒子作为优良的纳米载体，在药物递送系统（DDS）的研究中受到了极大的关注，特别是对于化疗药物、基因和蛋白质。例如，构成核-壳结构的两亲性聚合物已经应用于疏水性药物的溶解。POSS（多面体低聚倍半硅氧烷）是一种球形无机材料，尺寸为1 – 3纳米，具有高表面能和内部孔隙。作为纳米药物递送系统，POSS具有生物相容性、高载药量以及物理和生化稳定性，但对它的研究有限。1 – 9 最近，可以将抗癌药物递送到靶标并使其与肿瘤组织或细胞内体发生反应的pH敏感的靶向药物递送系统正在积极开发中。据报道，肿瘤部位的pH值比血液以及其内体和溶酶体的细胞内pH值酸性更强（约pH 5.0 – 6.0）。10 – 19
双 pH 响应和肿瘤靶向纳米粒子 - ...
目的：为突破各级生物屏障，提高siRNA的递送效率，通过组氨酸、胆固醇修饰的羧甲基壳聚糖与抗EGFR抗体（CHCE）自组装，制备了一种多功能siRNA递送系统（CHCE/siRNA纳米粒）。方法：通过动态光散射和扫描电镜检测CHCE/siRNA NPs的形貌；体外通过流式细胞术和共聚焦激光扫描显微镜评估其肿瘤靶向性、细胞摄取和内体逃逸能力，证实了CHCE/siRNA NPs的基因沉默和细胞杀伤能力；体内通过IVIS成像系统检测CHCE/siRNA NPs的生物分布，并证实了NPs在裸鼠肿瘤模型中的治疗效果。结果：CHCE/siRNA NPs呈纳米球形，粒径分布窄。体外实验中，CHCE/siRNA NPs 兼具肿瘤靶向性和 pH 响应性的双重功能，能够促进细胞结合、细胞摄取和内体逃逸，可有效沉默血管内皮生长因子 A (VEGFA)，引起细胞凋亡并抑制增殖。体内实验中，CHCE/siRNA NPs 可靶向肿瘤部位，敲低 VEGFA，达到更好的抗肿瘤效果。结论：成功制备了一种兼具肿瘤靶向性和 pH 响应性的新型 siRNA 递送系统，该系统可突破生物学屏障，深入肿瘤，达到更好的肿瘤治疗效果，为 siRNA 提供了一种新的理想递送平台。关键词：多功能羧甲基壳聚糖，靶向递送，内体逃逸，基因沉默，抗肿瘤治疗
用于 RNA 递送的可电离脂质工具箱 - Mitchell 实验室
需要可离子化脂质 广义上讲，核糖核酸 (RNA) 疗法包括反义寡核苷酸 (ASO)、小干扰 RNA (siRNA)、微小 RNA (miRNA)、信使 RNA (mRNA) 和单向导 RNA (sgRNA) 介导的 CRISPR-Cas9 系统，它们可以通过不同的作用方式操纵基本上任何感兴趣的基因 1 。然而，RNA 疗法易受核酸酶影响，并且由于其体积大且带负电荷而无法渗透细胞。通过可临床转化的脂质纳米颗粒 (LNP) 将 RNA 递送至靶细胞为应对包括 COVID-19 在内的一系列危及生命的疾病提供了巨大的机会 2 。LNP 通常由四种成分组成——可离子化脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质，其中可离子化脂质在保护 RNA 和促进其胞浆运输方面起主要作用。可离子化脂质在酸性 pH 下带正电荷以将 RNA 浓缩为 LNP，但在生理 pH 下呈中性以最大程度地降低毒性。它们可以在细胞摄取后在酸性内体中质子化，并与阴离子内体磷脂相互作用形成与双层膜不相容的锥形离子对（图 1）。这些阳离子-阴离子脂质对驱动从双层结构到倒六边形 H II 相的转变，从而促进膜融合/破裂、内体逃逸和货物释放到细胞溶胶 3 。自 2008 年以来，已经创建了具有多种化学特性的可离子化脂质。根据这些脂质的结构对其进行系统分类可以极大地有利于该领域并促进下一代可离子化脂质的开发。目前，有五种主要的可离子化脂质类型被广泛用于 RNA 递送（图 1）。
金属 - 苯酚网络作为可调缓冲系统
pH响应性聚合物显示的缓冲效应最近在纳米医学和水处理等各种领域引起了人们的关注。但是，创建可以容易集成在现有材料中的模块化和多功能聚合物的库仍然具有挑战性，因此限制了受缓冲能力启发的应用程序。在此，我们建议将金属 - 苯酚网络（MPN）用作可调缓冲系统，并通过机械研究表明，它们的缓冲效应是由pH响应，多价金属 - 苯苯酚协调驱动的。由于这种超分子相互作用，MPN的缓冲能力分别比聚电解质复合物和商业缓冲液溶液表现出〜2倍和四倍。我们证明了沉积后将MPN缓冲效应保留在固体支撑上，从而使环境pH值稳定1周。此外，通过对膜使用不同的金属和配体，可以调节涂层纳米颗粒的内体逃逸能力，在此导致更高的缓冲能力导致更大的内体逃逸。这项研究构成了开发未来金属有机缓冲材料的基本基础。
736064.pdf
额颞叶痴呆 (FTD) 是第二大最常见的早发性痴呆类型，高达 40% 的病例为家族性病例。患者体内发生突变的基因之一是 CHMP2B，它编码一种复合物中的蛋白质，该复合物对晚期内体成熟至关重要，而晚期内体成熟是通过内溶酶体系统回收膜蛋白的重要过程。在这里，我们利用基因组编辑生成了 CHMP2B 突变的人类胚胎干细胞系，目的是创建人类体外 FTD 疾病模型。到目前为止，大多数研究都集中在神经元改变上；然而，我们提出了一种新的共培养系统，其中神经元和星形胶质细胞由人类胚胎干细胞独立生成并在共培养中结合。通过这种方法，我们发现了 FTD 星形胶质细胞内溶酶体系统的改变、星形胶质细胞吸收和响应谷氨酸的能力更强、神经网络过度活跃以及过度同步。总体而言，我们的数据表明星形胶质细胞的改变先于神经元损伤，并可能触发神经元网络的变化，表明星形胶质细胞在疾病发展中的重要而特殊的作用。
大脑通讯
额颞叶痴呆 (FTD) 是第二大最常见的早发性痴呆类型，高达 40% 的病例为家族性病例。患者体内发生突变的基因之一是 CHMP2B，它编码一种复合物中的蛋白质，该复合物对晚期内体成熟至关重要，而晚期内体成熟是通过内溶酶体系统回收膜蛋白的重要过程。在这里，我们利用基因组编辑生成了 CHMP2B 突变的人类胚胎干细胞系，目的是创建人类体外 FTD 疾病模型。到目前为止，大多数研究都集中在神经元改变上；然而，我们提出了一种新的共培养系统，其中神经元和星形胶质细胞由人类胚胎干细胞独立生成并在共培养中结合。通过这种方法，我们发现了 FTD 星形胶质细胞内溶酶体系统的改变、星形胶质细胞吸收和响应谷氨酸的能力更强、神经网络过度活跃以及过度同步。总体而言，我们的数据表明星形胶质细胞的改变先于神经元损伤，并可能触发神经元网络的变化，表明星形胶质细胞在疾病发展中的重要而特殊的作用。
快速简便地合成掺入脒的可降解脂质，用于体内多功能 mRNA 递送
脂质纳米粒子 (LNP) 广泛用于 mRNA 递送，阳离子脂质极大地影响生物分布、细胞摄取、内体逃逸和转染效率。然而，阳离子脂质的费力合成限制了有效候选物的发现并减慢了规模化生产。在这里，我们开发了一种基于合理设计的胺-硫醇-丙烯酸酯结合的一锅串联多组分反应，该反应能够快速（1 小时）且轻松地在室温下合成酰胺结合可降解 (AID) 脂质。对 100 种化学性质不同的 AID 脂质组合库进行结构-活性关系分析，鉴定出一种通常可提供有效脂质的尾状胺环烷基苯胺。实验和理论研究表明，嵌入的大苯环可以使脂质呈现更圆锥形，从而增强内体逃逸和 mRNA 递送。领先的 AID-脂质不仅可以介导 mRNA 疫苗的局部递送和 mRNA 治疗剂的全身递送，还可以改变肝嗜性 LNP 的趋向性，从而选择性地将基因编辑器递送到肺部，将 mRNA 疫苗递送到脾脏。
壳聚糖纳米颗粒的基因疗法
摘要：基因治疗涉及将外源遗传物质引入宿主组织中，以修饰基因表达或细胞特性以进行治疗。最初开发的是为了解决遗传疾病，基因疗法已扩展到涵盖了广泛的疾病，尤其是癌症。有效地将核酸递送到靶细胞中取决于载体，与病毒载体相比，非病毒系统由于其安全性的增强而变得突出。壳聚糖是一种生物聚合物，经常用于为各种生物医学应用，尤其是核酸递送的纳米颗粒制造纳米颗粒，最近强调靶向癌细胞。壳聚糖的带电的氨基基团可以与核酸形成稳定的纳米复膜，并促进与细胞膜的相互作用，从而促进细胞摄取。尽管有这些优点，但基于壳聚糖的纳米颗粒面临诸如生理pH值差的溶解度，癌细胞的非特异性溶解度以及效率低下的内体逃逸，从而限制了其转染效率。为了解决这些局限性，研究人员专注于增强壳聚糖纳米颗粒的功能。策略包括提高稳定性，提高靶向特异性，促进细胞摄取效率以及促进内体逃逸。本综述对这些类别中的最新表述方法进行了批判性评估，旨在提供有关推进基于壳聚糖的基因递送系统的见解，以提高疗效，尤其是在癌症治疗方面。