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BRAF 抑制剂的脱靶会破坏内皮信号传导和血管屏障功能
针对突变型 BRAF 的靶向疗法与 MEK 抑制剂 (MEKi) 联合使用可有效治疗晚期黑色素瘤。然而，治疗成功率会受到耐药性和不良事件 (AE) 的影响。已获批准的 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 表现出高水平的靶标混杂性，这可能会导致这些影响。血管内壁与高血浆浓度的 BRAFi 直接接触，但抑制剂对这种细胞类型的影响尚不清楚。因此，我们旨在描述血管内皮对已获批准的黑色素瘤 BRAFi 的反应。我们发现临床批准的 BRAFi 诱导了内皮 MAPK 信号的矛盾激活。此外，磷酸化蛋白质组学显示每种抑制剂都有不同的脱靶组。使用维莫非尼和下一代二聚化抑制剂 PLX8394 治疗后，内皮屏障功能和连接完整性受损，但使用达拉非尼或恩科拉非尼则没有。总之，这些发现有助于深入了解 BRAFi 对内皮信号和功能产生的惊人不同副作用。更好地了解脱靶效应有助于确定不良反应背后的分子机制，并指导 BRAF 突变型黑色素瘤疗法的持续发展。
心脏代谢疾病中内皮功能障碍的新见解：潜在机制和临床意义
摘要：内皮细胞是覆盖在血管内表面的单细胞层。它维持血管稳态，调节血管张力和通透性，并发挥抗炎、抗氧化、抗增殖和抗血栓形成功能。当内皮细胞受到高血糖、高脂血症和神经激素失衡等有害刺激时，不同的生物学途径被激活，导致氧化应激、内皮功能障碍，脂肪因子、细胞因子、内皮素-1和成纤维细胞生长因子分泌增加，一氧化氮生成减少，最终导致完整性丧失。内皮功能障碍已成为代谢性血管损伤的标志，会对心脏代谢和舒张功能产生不利影响，并导致包括心力衰竭在内的心血管疾病的发展。已提出使用不同的内皮功能障碍生物标志物来预测心血管疾病，以识别微血管和大血管损伤以及动脉粥样硬化的发展，特别是在代谢紊乱中。内皮功能障碍在严重 COVID-19 和 SARS-CoV-2 感染后代谢异常患者的心血管并发症的发展中也起着重要作用。在本综述中，我们将讨论心脏代谢疾病中内皮功能失调的生物学机制以及临床实践中可用的和有前景的内皮功能障碍生物标志物。
研究论文 Caveolin-1 缺乏会扰乱内皮稳态，加重心肌梗死损伤
目的：Cav-1在维持血管内皮稳态中起着至关重要的作用。内皮功能障碍与许多缺血性疾病有关。然而，Cav-1在心肌梗死（MI）中的作用尚未完全阐明。本研究旨在阐明Cav-1在MI损伤中的作用及其对内皮稳态的影响。方法：为了阐明Cav-1在体内MI中的作用，我们构建了整体敲除Cav-1（Cav-1-KO）小鼠。我们在体外通过siRNA操纵Cav-1的表达以评估内皮细胞（EC）缺氧模型下细胞凋亡、炎症反应和氧化应激以及自噬通量的影响。结果：最初，我们发现Cav-1主要在心肌血管内皮细胞中表达。有趣的是，我们发现 Cav-1 缺乏会显著增加心肌梗死面积的大小，同时会导致体内心脏功能恶化。在体外，siRNA 介导的 Cav-1 敲低加剧了内皮细胞凋亡、炎症反应和氧化应激，并消除了自噬通量。然而，用 β -环糊精 (β -CD) 预处理，会消耗膜结合胆固醇并破坏脂筏，从而显著减轻 Cav-1 下调引起的效应。结论：总之，在这项研究中，我们证明 Cav-1 通过维持内皮稳态充当 MI 损伤的保护性调节器。这些发现意味着 Cav-1 可能是 MI 损伤的潜在治疗靶点。
SGLT2抑制剂减弱内皮到间充质转变和心脏成纤维细胞激活
摘要：核苷酸结合结构域和富含亮氨酸的重复（NLR）蛋白可以参与25种复杂的相互作用，以检测病原体并通过下游辅助助手NLR执行强大的免疫反应。然而，上游传感器NLR激活辅助NLR的生化机制仍然鲜为人知。在这里，我们表明，盘绕的螺旋辅助辅助辅助NLR NRC2在体内积聚，作为一种同型二聚体，其在其上游病毒抗病蛋白RX激活后将其转化为高级低聚物。NRC2在其静止30个状态下的冷冻EM结构揭示了介导同二聚体形成的分子间相互作用。这些二聚化接口在寄生虫NRC蛋白之间有所不同，以使关键网络节点隔离并实现冗余免疫途径。我们的结果扩大了NLR激活指向从同二聚体到高阶寡聚抗性体的过渡的分子机制。
从液体活检到新组学技术
摘要：内皮具有多种功能，包括维持血管稳态和为组织提供营养和氧气，在不利条件下引起炎症并决定内皮屏障破坏，从而导致功能障碍。内皮功能障碍是一种常见疾病，与心血管系统所有疾病以及人体所有其他系统疾病的发病机制有关，包括脓毒症、急性呼吸窘迫综合征和 COVID-19 呼吸窘迫。这些证据有助于确定潜在的生物标志物和治疗靶点，通过及时治疗内皮功能障碍来保持、恢复或恢复内皮的完整性和功能。本文探讨了一些实现这些目标的策略，尽管存在各种挑战，需要大量基础工作和更多临床研究。
KSHV诱导的MEndT-EndMT轴
内皮-间质转化已被描述为肿瘤中间质基质的来源，而肿瘤血管生成和血管生成中则提出了相反的过程。人类致癌病毒卡波西肉瘤疱疹病毒 (KSHV) 可以调节这两个过程，以便在感染 KS 致癌祖细胞时通过这种转变“大道”。内皮或间质循环祖细胞可以充当由炎性细胞因子募集的 KS 致癌祖细胞，因为 KSHV 可以通过内皮-间质和间质-内皮转化将一种细胞重新编程为另一种细胞。通过这些新见解，我们揭示了 KS 潜在致癌祖细胞的身份，同时了解了间充质内皮分化轴的生物学，并指出该轴是 KS 的治疗目标。
靶向药物输送系统的综合回顾
毛细血管的结构在不同的器官组织中有所不同。它由一层内皮细胞组成，内皮细胞通过细胞内连接在一起。根据内皮层和基底膜的形态和连续性，毛细血管分为 [1] 连续、[2] 有孔、[3] 正弦。连续毛细血管很常见，广泛分布于体内，具有紧密的内皮间连接和不间断的基底膜。有孔毛细血管的内皮间间隙为 20-80nm。正弦毛细血管的内皮间间隙为 150nm。根据组织或器官的不同，基底膜在肝脏外不存在，或在脾脏和骨髓外不连续地存在。大分子可以通过被动过程（例如非特异性液相跨毛细血管胞饮作用和通过内皮连接间隙或孔隙）或受体介导的运输系统穿过正常内皮。肺等器官具有非常大的表面积，因此总渗透性也相对较大，因此外渗率较高，这取决于电荷、形状、大小、HLB 和大分子的特性。脑内皮是最坚固的
化学含量CA2+指标报告了内皮芯片中的Ca2+水平升高
微生 - 果皮体（WPB）是内皮细胞中独家发现的分泌细胞器，在其他货物蛋白中都包含止血性von-willebrand因子（VWF）。刺激内皮细胞会导致WPB的胞外增生并将其货物释放到血管腔中，在该管腔中，VWF将其插入长达1000 µm的长串中，并将血小板募集到血管损伤部位，从而在血压反应中介导至关重要的步骤。VWF的功能与其结构密切相关；为了在血管管腔中完成其任务，VWF必须在翻译成ER后进行复杂的包装/处理。er，高尔基体和WPB本身为VWF的成熟提供了独特的环境，在高尔基体的水平上，它由低pH值和升高的Ca 2+浓度组成。wpb也以低腔内pH为特征，但到目前为止尚未解决它们的Ca 2+含量。在这里，我们采用了一种化学方法来规避酸性环境中Ca 2+成像的问题，并表明WPB确实也具有升高的Ca 2+浓度。我们还表明，高尔基体居民Ca 2+泵ATP2C1的耗竭导致WPB中的Luminal Ca 2+的较小降低，这表明Ca 2+
CD22 CAR T细胞相关的血液学毒性，内皮激活以及与神经毒性的关系
ABSTRACT Background Hematologic toxicities, including coagulopathy, endothelial activation, and cytopenias, with CD19-targeted chimeric antigen receptor (CAR) T- cell therapies correlate with cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity severity, but little is known about the extended toxicity profiles of CAR T-cells targeting alternative antigens.该报告表征了CD22 CAR T细胞后观察到的血液学毒性及其与CRS和神经毒性的关系。方法我们回顾性地表征了与CRS在1期抗CD22 CAR T细胞研究中的血液学毒性相关的儿童和年轻人，患有复发/难治性CD22+血液学恶性肿瘤。其他分析包括血液学毒性与神经毒性的相关性以及探索淋巴细胞淋巴病毒细胞增多毒性毒性（HLH）对骨髓恢复和细胞质的影响。凝血病被定义为出血或异常凝血参数的证据。血液学毒性通过不良事件的常见术语标准v.4.0分级。在接受CD22 CAR T细胞的53例患者中，有43名（81.1％）患者完全缓解了CD22 CAR T细胞。十八（34.0％）患者经历了凝血病，其中16例患有轻度出血（通常是粘膜出血）的临床表现，这些表现通常是在CRS分辨率后逐渐减弱的。三个具有血栓性微血管病的表现。单细胞分析表明，与CD19表达相反，CD22不在少突胶质细胞前体细胞或神经血管细胞上，而是在成熟的少突胶质细胞上可见。患有凝血病的患者具有较高的铁蛋白峰，D-二聚体，凝血酶原时间，国际标准化比率（INR），乳酸脱氢酶（LDH），组织因子，凝血酶原片段F1+2和溶剂血管细胞粘附分子 - S-VCAM-1（S-VCAM-1）。尽管HLH样毒性和内皮激活的发生率相对较高，但总体神经毒性通常比CD19 CAR T细胞报道的严重程度不高，从而促使其他分析以探索中枢神经系统（CNS）中CD22的表达。最后，在获得的人中
中子配对与密度梯度依赖性的作用在中子星的内皮的半显微镜处理中
使用具有Strutinsky-Intolal壳和配对校正的四阶延长的托马斯 - 弗米方法和配对校正，我们将中子恒星与BSK31的内在外壳计算出功能的功能，其配对具有两个术语：（i）在同质核问题上对同质核效应的结果（均具有更高的核化效应）（i）对中等效应的术语（i），并且是在核问题上的效果（功能； （ii）一个经验术语取决于密度梯度，这允许对核质量的出色拟合。质子和中子配对都考虑在BCS理论中，而后者则在局部密度近似中。我们发现，在考虑中子配对的整个密度范围内，质子数Z的平衡值保持40。新的状态方程和组成与我们先前首选的功能BSK24非常相似。但是，预测的中子配对场完全不同。特别是发现簇对中子超级流体不可渗透。对中子超级流体动力学的含义进行了讨论。由于新配对更现实，因此功能性BSK31更适合研究中子星形壳中的中子超级流动性。