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重写调节性DNA以剖析和重编程基因表达
1美国加利福尼亚州斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学2基础科学与工程倡议，斯坦福儿童健康，贝蒂·艾琳·摩尔·摩尔儿童心脏中心，美国加利福尼亚州斯坦福，美国加利福尼亚州斯坦福大学3卡利科人生活科学，南旧金山，加利福尼亚州南旧金山，加利福尼亚州，加利福尼亚州，加利福尼亚州，美国4号计算机科学系，美国斯坦福大学。麻省理工学院和哈佛研究所，美国马萨诸塞州剑桥市6基因法规天文台，麻省理工学院和哈佛大学，马萨诸塞州剑桥，美国7 7号麻省理工学院和哈佛大学，马萨诸塞州剑桥大学，美国，美国剑桥8次地址：美国马萨诸塞州剑桥，马萨诸塞州剑桥市，美国，美国9号，美国马萨诸塞州，美国马萨诸塞州，美国摩托学，美国10号。美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学的心血管研究所 *同等贡献。任何作者都可以首先列出。摘要：增强子和启动子内的调节DNA序列结合转录因子与编码基因表达的细胞类型特异性模式。但是，此类DNA序列的调节效应和可编程性仍然难以映射或预测，因为我们缺乏可扩展的方法来精确编辑调节性DNA并量化内源基因组环境中的效果。在这里，我们提出了一种方法，可以通过将合并的CRISPR Prime编辑与RNA荧光原位杂交和细胞分选（变体流鱼）相结合，来衡量数百种设计的DNA序列变体对基因表达的定量效应。我们将这种方法应用于在两个免疫细胞系中PPIF的增强子和PPIF启动子中的调节DNA序列。672变体类型对，我们识别影响PPIF表达的497。这些变体似乎通过多种机制作用，包括破坏或优化现有的转录因子结合位点以及创建从头站点。破坏单个内源性转录因子结合位点通常会导致表达变化很大（增强子的–40％，启动子中的–50％）。相同的变体通常在细胞类型和状态上具有不同的影响，表明了高度可调的调节景观。我们使用这些数据来基准基于基因调节的基于序列的预测模型的性能，并发现某些类型的变体无法通过现有模型准确预测。最后，我们在计算上设计了185个小序列变体（<10 bp），并优化它们以对硅中表达的特定影响。这些合理设计的编辑中有84％显示出预期的效果方向，有些对表达产生了巨大影响（–100％至 +202％）。变体 - 流鱼因此提供了一种强大的工具，可以绘制变异和转录因子结合位点对基因表达，测试和改善基因调控的计算模型以及重编程调节DNA的影响。
剖析MacOS勒索软件：比较分析和缓解策略
勒索软件仍然是网络安全景观中令人震惊的威胁，提出了需要创新解决方案的复杂挑战。随着勒索软件攻击的频率和复杂性的增加，了解这些恶意努力的动态对于开发有效的防御机制至关重要。此处提供的综合分析探讨了勒索软件活动的各个方面，尤其是其对MacOS环境的影响，这是Windows Systems不太常见的目标。通过检查攻击媒介，该研究突出了用户行为，系统漏洞的作用以及缺乏强大的网络安全措施，这是勒索软件违规的主要促进者。技术缓解策略，例如常规软件更新，严格的访问控件和高级威胁检测系统，以在挫败攻击方面的有效性评估。此外，研究研究了可以补充技术防御的政策措施和最佳实践，强调需要进行持续教育和战略响应计划。展望未来，研究为未来的研究提供了途径，包括人工智能在预测威胁建模中的潜力以及跨部门协作在增强集体安全姿势方面的重要性。这些见解不仅可以重新了解勒索软件防御的理解，而且还对面对不断发展的数字威胁的网络安全弹性提高了网络安全弹性。
在新生儿非人类灵长类动物模型中剖析对SARS-COV-2免疫的案例研究
大多数儿童比成年人对冠状病毒诱导的2019年疾病（COVID-19）的影响不大，因此更难逐步研究。在这里，我们对血液和粘膜组织中严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）感染的早期免疫反应提供了新生儿非人类灵长类动物（NHP）的深度分析。此外，我们还提供了与SARS-COV-2感染的成人NHP的比较。与在大多数情况下发生中度肺部病变的成年NHP相比，新生儿的感染导致了轻度疾病。在与病毒RNA负荷增加的同时，我们观察到了血液中早期先天反应的发展，如RNA测序，流量细胞术和细胞因子纵向数据分析所证明。此反应包括存在抗病毒IFN基因特征，持续且持久的NKT细胞群，平衡的外周和粘膜IFN-G /IL-10细胞因子反应以及伴有抗SARS-COV-2抗体反应的B细胞的增加。病毒动力学和免疫反应与咽粘膜和直肠粘膜中微生物群体组成的变化一致。在母亲中，尽管与SARS-COV-2暴露的新生儿非常紧密接触，但病毒RNA载荷接近定量限制。这项试验研究表明，新生儿NHP是小儿SARS-COV-2感染的相关模型，可以洞悉婴儿抗SARS-COV-2免疫反应的早期步骤。
定向能武器：剖析对无人机核心系统和体外细胞动力学的影响
最近，无人机在商业用途上的可用性和使用量显著增加。这种趋势是由这些设备的灵活性和高速能力推动的，它们的速度可以达到 150 公里/小时。这种现象的迅速增加对世界范围内的安全和防御提出了根本性的挑战，正如正在进行的俄乌冲突所证明的那样。无人机中使用塑料、环氧树脂和玻璃纤维等建筑材料会导致雷达横截面积较小。这就需要实施光电技术以实现可靠的检测和识别。尤其是当涉及到速度可达 200 公里/小时的商用竞速无人机，或者速度可达 600 公里/小时的新型喷气式 Shahed-238 时，迫切需要快速反应对策。这是因为这些无人机飞行高度较低，有效雷达截面（RCS）相对较小，检测通常需要透射频谱特征分析、速度和运动分析或光学识别。此外，熟练的操作员使用第一人称视角（FPV）护目镜可以熟练地控制快速无人机，这对物理拦截策略构成了重大挑战，而俄乌战争的经验表明，物理拦截策略无效、容易因数量过多而不知所措且成本高昂。
剖析成年神经干细胞的时空多样性突触囊泡的分子结构-MDC存储库
在这项研究中，Kravčenko及其同事提高了我们对突触囊泡（SVS）（SVS）的理解，这对于神经递质的存储和释放至关重要。采用冷冻电子断层扫描，该研究表征了SV蛋白的多样性，其中包括SV表面上的小蛋白，内部的细长蛋白，以及随机分布在SVS表面的大V -ATP酶。v - ATPase结构显示出另一种跨膜相互作用伴侣突触素。这项研究在网格蛋白涂层的网状蛋白笼中发现了v- ATPases，并在囊泡上部分组装了网状蛋白涂层，并在神经元内和神经元内部，提供了对其结构对称性的见解。此外，该研究确定了细胞膜附近没有囊泡的网状蛋白篮。这些发现突出了SV的复杂分子结构，提供了广泛的透视图并补充了传统的蛋白质组学分析和荧光显微镜。
人工智能招聘广告剖析：基于文本挖掘的计算机学科员工技能分析
人力资本是信息系统研究中一个备受关注的话题。公司需要专门的员工来开发和使用 IT 工件。在使用人工智能等复杂技术时尤其如此。人工智能的两个主要领域是计算机视觉 (CV) 和自然语言处理 (NLP)。本文从就业市场的角度分析和比较了 CV 和 NLP 专家所需的技能。为此，我们利用基于文本挖掘的分析管道来剖析人工智能的招聘广告。具体来说，从一个大型国际在线招聘平台上抓取了两个子学科的招聘广告，并使用命名实体识别和术语向量进行了分析。可以看出，两个职位所需的技能不同。人工智能专家没有通用的要求概况，需要差异化考虑。
剖析同种异体HSCT的生物学以增强GVT效应，而最小化GVHD
同种异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）是对血液恶性肿瘤患者的首次成功疗法，主要是由于移植物抗肿瘤（GVT）作用。戏剧性的方法论变化旨在扩大对老年患者和/或合并症患者的资格的资格，导致使用降低的强度调节治疗方案，并同时与更具侵略性的免疫抑制以更好地控制Graft Graft-versus-versus-Host疾病（GVHD）。因此，疾病复发已成为Allo-HSCT后的主要死亡原因。因此，预防和治疗复发已成为最前沿的，并且仍然是未满足的医疗需求。尽管有60年的临床前和临床研究，但在不促进GVHD的情况下获得GVT效应所需的免疫学要求尚未完全确定。在此，我们回顾了与GVT效应有关的临床前建模和临床研究的学习，重点是复发机制以及在Allo-HSCT和自体HSCT之后正在开发以克服疾病复发的免疫调节策略。重点是讨论目前的知识和方法，其方法是基于细胞疗法，细胞因子增强免疫反应和双重用途抗体疗法或其他可以控制GVHD而同时靶向癌细胞的药理剂的方法。
剖析菌群和宿主遗传学在Card9 - / - 小鼠对结肠炎的敏感性中的作用
抽象背景炎症性肠病（IBD）的病因尚不清楚，但涉及遗传学和环境因素，包括肠道菌群。的确，胃肠道免疫系统向肠道微生物群的加剧激活发生在遗传易感的宿主中，并在环境的影响下发生。例如，大多数IBD易感性基因座都位于与免疫反应有关的基因中，例如caspase招募域成员9（Card9）。然而，在Card9缺乏症的背景下，基因型与微生物群对结肠炎的相对影响仍然未知。结果Card9基因直接有助于从硫酸葡萄糖钠（DSS）诱导的结肠炎中恢复，通过诱导细胞因子IL-22的结肠表达和抗菌肽REG3β和REG3γ和Reg3γ，独立于微生物群。另一方面，调节生产AHR配体的微生物群的能力是必需的，这导致结肠中产生IL-22，从而促进结肠炎后的恢复。此外，交叉促进实验表明，断奶后5周，断奶前从护理母亲传播的微生物群对幼犬的色氨酸代谢具有比幼犬自己的基因型更强烈的影响。结论这些结果表明，Card9及其效应IL-22在介导微生物群依赖性和微生物群依赖性的指导中介导DSS诱导的结肠炎的恢复中的作用。card9基因型可调节产生AHR配体的微生物群代谢能力，但是在断奶前植入WT或“健康”微生物群可以覆盖这种作用。它突出了免疫系统和微生物群之间发生断奶反应的重要性，对宿主代谢和免疫功能一生。更好地理解遗传学对微生物群代谢的影响是为患有复杂炎症性疾病的患者发展有效的治疗策略的关键。关键词肠道菌群，遗传学，代谢，card9，IL-22，TRP代谢，AHR配体，乳酸杆菌
通过体内 CRISPR 编辑剖析 Fgf8 调控环境，揭示了增强子内和增强子之间的大量冗余
发育基因通常由多种具有重叠活性的元件调控。然而，在大多数情况下，这些元件的相对功能及其对内源基因表达的贡献仍未得到很好的表征。这种现象的一个例子是，已经提出了不同的增强子组来指导肢体顶端外胚层脊和中脑-后脑边界中的 Fgf8。利用体内 CRISPR/Cas9 基因组工程，我们从功能上剖析了这个复杂的调控集合，并展示了两种不同的调控逻辑。在顶端外胚层脊中，Fgf8 表达的控制似乎分布在不同的增强子之间。相反，我们发现在中脑-后脑边界中，三个活性增强子中的一个是必需的，而另外两个是可有可无的。我们进一步剖析了必需的中脑-后脑边界增强子，揭示它也是由必需和可有可无的模块混合组成的。该增强子的跨物种转基因分析表明，其组成可能发生在脊椎动物谱系中。