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抗体介导的体外中和作用可预防黑猩猩感染丙型肝炎病毒
摘要 丙型肝炎病毒 (HCV) 是非甲非乙型肝炎的最重要病原体，也是慢性肝病和肝细胞癌的主要原因。研制有效的疫苗是预防感染最实用的方法，但 HCV 感染是否会在宿主体内引发保护性免疫尚不清楚。尝试用慢性感染患者的血浆在体外中和 HCV，并通过接种八只血清阴性黑猩猩来评估残留传染性。HCV 的来源是从一名患者在移植后非甲非乙型肝炎急性期获得的血浆，该血浆之前已在黑猩猩中测定过传染性。在原发性感染开始 2 年后从同一患者获得的血浆中实现了中和，但在 11 年后获得的血浆中未能实现中和，尽管两种血浆都含有针对非结构和结构（包括包膜）HCV 蛋白的抗体。对同一患者连续病毒分离株的分析表明，早在感染 2 年后，遗传分化就已显著。然而，感染 2 年后从患者身上分离出的 HCV 与从接种了急性期病毒的黑猩猩身上分离出的 HCV 具有惊人的序列相似性，这表明新毒株的祖先在 2 年前就已经存在。这一证据，加上从接受相同接种物的黑猩猩身上分离出的 HCV 的不同序列，证实了 HCV 在体内以准种的形式存在。这些结果提供了体内实验证据，表明 HCV 感染会在人类中引发中和抗体反应，但表明这种抗体是分离株特异性的。这一结果引起了人们对开发广泛反应的 HCV 疫苗的担忧。
![arxiv：2209.04478v2 [physics.app-ph] 2023年1月16日](/simg/c\c085e82e3484a40802f90261a3f90a7c47df5714.webp)
arxiv：2209.04478v2 [physics.app-ph] 2023年1月16日
时间分辨的电子显微镜在研究以下的空间分辨率下，对超出光学差异极限的空间分辨率的超快分子，表面和散装动力学的研究引起了极大的兴趣[1-8]。要达到最佳的成像条件，需要精确控制自由电子的发射和传播，并且这些控制权现在也可以在电子 - 摩擦相互作用实验[9-14]和显微镜设计方面进步[15-18]。对于任何电子显微镜，电子发射器的选择和发射机制都会限制由于稳定性，相干性和空间，时间和频谱分辨率之间的交易所带来的可实现的成像条件。可以使用大量电子的短脉冲来减少显微镜的暴露时间，并且对于产生不可逆动力学的单拍图像是必不可少的，每脉冲需要多达10 9个电子，但是库仑相互作用范围扩大了空间和能量的高度脉冲，高脉冲的脉冲，增加Aberra-Tions和降低的脉冲[5]。这些效应在较长的脉冲中被压缩，并且大量电子可以在纳秒脉冲包膜内传播，同时仍保持研究过程所需的时间分辨率，包括相变，包括相变，反应动力学，反应动力学和蛋白质折叠[19-22]。此外，纳米脉冲脉冲非常适合依靠电子速度走门控的仪器，例如多通透射电子显微镜[23-25]。这些脉冲可以通过及时用梁覆盖的时间过滤到电子束来产生，也可以通过短激光脉冲触发发射[26]。覆盖物与连续电子源完全集成，并且可以模糊或置换电子束[27]。另外，激光触发需要对电子源的光学访问，但引入了不同的自由度，以控制光脉冲的电流，时间持续时间和能量传播。
安全有效的二合一复制子和 VLP 微刺突疫苗
大型 SARS-CoV-2 刺突 (S) 蛋白是当前 COVID-19 候选疫苗的主要靶标，但可诱导非中和抗体，这可能导致疫苗引起的并发症或 COVID-19 疾病的加重。此外，在具有复制能力的病毒载体疫苗中编码功能性 S 可能会导致出现具有改变或扩大的趋向性的病毒。在这里，我们开发了一个安全的单轮弹状病毒复制子疫苗平台，用于增强 S 受体结合域 (RBD) 的呈递。采用结构引导设计来构建嵌合微刺突，该微刺突包含与源自狂犬病毒 (RABV) 糖蛋白 (G) 的跨膜茎锚序列相连的球状 RBD。编码微刺突蛋白的水泡性口炎病毒 (VSV) 和 RABV 复制子不仅允许抗原在细胞表面表达，还可以将其整合到分泌的非感染性颗粒的包膜中，从而将经典的载体驱动抗原表达和颗粒状病毒样颗粒 (VLP) 呈递结合在一起。单剂量原型复制子疫苗 VSVΔG-minispike-eGFP (G) 刺激小鼠产生高滴度的 SARS-CoV-2 中和抗体，相当于 COVID-19 患者体内的抗体滴度。使用相同复制子进行加强免疫可进一步增强中和活性。这些结果表明，弹状病毒微刺突蛋白复制子是使用具有复制能力的病毒和/或整个 S 抗原的疫苗接种方法的有效且安全的替代方案。
工具用于定量分馏哺乳动物细胞的一般方法
引言真核核被核包膜（NE）包围，并以染色体形式包含大部分细胞的遗传物质（Clark等，2019; Webster等，2009）。它代表了几个膜 - 分隔的细胞器中最突出的，每个细胞器都有其自身和动态的组成（Cohen等，2018; Cole，2016; Schrader等，2015）。大分子的核质运输是在cy- toplasm和核之间发生的连续高度调节过程（Alberts等，2002; Christie等，2016; MacAra，2001; MacAra，2001; Silver，1991; Silver，1991; Wente and watee and Rout，2010; Yoneda; Yoneda》，1997年）。每种大分子的正确核细胞质定位是维持细胞稳态的关键（Bauer等，2015； Park等，2011）。分子进出核的转运是由嵌入在NE中的核孔复合物（NPC）所介绍的。单个NPC由约30种不同蛋白质的多个拷贝组成，称为核苷（Nups; Dultz等，2022; Stewart，2022; Tingey et al。，2022; Wing et al。，2022），并且不仅对核细胞的运输量不仅对核细胞的依恋; Al。，2022）。蛋白质的异常核细胞质定位已与许多人类疾病的发病机理有关，例如癌症，代谢，心血管和神经模型 - 生成性疾病（Chung等，2018; Holmes et al。有几种机制可能导致蛋白质错误定位，例如贩运机制的改变，蛋白质靶向信号的改变以及蛋白质的变化更具体地说，癌蛋白，抑制剂和其他与癌症相关的蛋白质的错误定位会干扰正常的细胞稳态，并导致肿瘤发育和转移（Wang and Li，2014）。
用E蛋白抑制剂位225的感染后治疗降低了疾病的严重程度，并增加了感染了一系列SARS-COV-2
冠状病毒包膜（E）蛋白是一种小的结构蛋白，具有离子通道活性，在病毒组装，萌芽，免疫发病和疾病严重程度中起重要作用。病毒蛋白E也位于感染细胞的高尔基体和ER膜中，与炎性体激活和免疫失调有关。在这里，我们评估了Bit225的体外抗病毒活性，作用机理和体内功效，用于治疗SARS-COV-2感染。BIT225在CALU3和VERO细胞中对SARS-COV-2和VERO细胞中的宽光谱直接作用抗病毒活性在6种不同的病毒菌株中具有相似的效力。位225抑制E蛋白的离子通道活性，但未抑制内源性术语或钙诱导的TMEM16A在Xenopus卵母细胞中的离子通道活性。位225在感染前12小时从口腔烤12天服用12天，完全预测SARS-COV-2感染的K18小鼠的体重减轻和死亡率（100％存活，n = 12），而所有车辆剂量的动物在两项研究中以第9天（n = 12）到达了死亡率终点（n = 12）。当感染后24小时开始治疗时，还可以预防体重减轻和死亡率（100％存活，n = 5），而在感染后48小时开始治疗开始时，有5只小鼠中的4只小鼠体重增加并增加了。治疗功效取决于位225剂量，并且与肺病毒载量（3.5 log 10），病毒滴度（4000 PFU/mL）以及肺和血清细胞因子水平的显着减少有关。这些结果将Viroporin E验证为可行的抗病毒靶标，并支持Bit225的临床研究，以治疗SARS-COV-2感染。
洞悉胚胎染色体不稳定性
哺乳动物的植入前胚胎通常与非整倍性抗衡，这是由于配子的减数分裂误差或受精后发生的有丝分裂错误隔离事件而产生的。不管起源如何，错误分离的染色体都被封装在微核（MN）中，这些染色体是从主核上空间分离的。我们对MN形成的许多知识都来自在肿瘤发生过程中分裂的体细胞，但是早期胚胎发生的误差裂解阶段根本不同。一个独特的方面是，经常观察到细胞碎片（CF），即小细胞亚细胞从胚胎囊泡中夹住。cf，并且可能代表对染色体错误隔离的反应，因为它仅在Mn形成后才出现。MN有多种命运，包括封存到CFS中，但是发生这种情况的分子机制仍不清楚。由于核包膜破裂，MN和CFS中包含的染色体材料易于双链DNA断裂。尽管有这种损害，但胚胎仍可能会发展到胚泡阶段，排除含有CFS的染色体，以及非分裂的非各个非各个非各个型胚泡，从参与进一步的开发中。这些是否是纠正MN形成或消除植入潜力较差的胚胎的尝试是未知的，本综述将讨论CF/Blastomere排除DNA去除DNA的潜在影响。我们还将推断有关细胞内介导的细胞内途径的了解，从而介导体细胞中的MN形成和破裂，以培养植入前的胚胎发生以及核芽和DNA如何释放到细胞质中可能会影响整体发育。
人类早期脑器官发育的形态动力学
脑器官可以对人脑发育的机械研究，并提供了在不受约束的发育系统中探索自我组织的机会。在这里，我们在荧光标记的人类诱导的多能干细胞产生的无引导的脑类器官上建立了长期的实时光片显微镜，这可以跟踪器官发育的数周的数周来跟踪Tis-Sue形态，细胞行为和亚细胞特征。我们提供了一种新型的双通道，多摩萨克和多蛋白标记策略，融合了一种计算反复运动方法，以同时量化有机体发育中的不同亚细胞特征。我们跟踪肌动蛋白，微管蛋白，质膜，核和核包膜动力学，并在组织状态过渡期间（包括神经上皮诱导，成熟，亮度，亮度和脑部调节）的细胞形态和对齐变化。基于成像和单细胞转录组模态，我们发现发育神经上皮内的腔膨胀和细胞形型组成与涉及细胞外基质（ECM）路径调节剂和机械素的基因的调节程序的调节有关。我们表明，外的矩阵增强了管腔膨胀以及脑形成，并且在没有外源基质的情况下生长的无引导器官会改变形态，随着神经犯罪和尾巴化的组织认同的增加。总的来说，我们的工作为研究人脑形态动力学提供了新的攻击，并支持一种观点，即在大脑区域化过程中，矩阵挂钩的机械感应动力学起着核心作用。矩阵诱导的区域引导和管腔形态发生与Wnt和Hippo（YAP1）信号通路有关，包括对Wnt配体分泌介质（WLS）的空间限制诱导，标志着非远程脑脑脑区域的最早出现。
2024 年 11 月
施肥者肩负着提供养分以确保植物生长和作物最佳表现的主要责任。然而，今天他们的角色已经发生了变化。除了养分供应者之外，今天的肥料还需要对土壤和环境温和。它们已经从过于具体变得普遍，从成分和数量上的宏观变得微观。养分输送也已成为一个重要组成部分，现在我们拥有比以往更多的选择。随着释放机制的变化，土壤中养分的可用性得到延长，确保了效率和土壤完整性。虽然我们有包膜肥料，但我们也了解纳米肥料的好处。土壤健康已成为选择肥料的主要决定因素。土壤有机质的下降和碳氮比的失衡使人们关注有机肥料。自然农业、有机农业和再生农业是当今的一些流行选择，它们强调有机投入和土壤健康，有利于增强土壤中微生物的数量。另一方面，生物肥料提供了一种丰富土壤生物群落的人工方法。除此之外，生物刺激剂也能促进植物的生长和生长。如今，肥料的发展不仅限于植物生长。相反，它取决于效率、可持续性、性能和经济等多种因素。不幸的是，在田间，这种技巧尚未跟上，决策主要受经济和政府政策的指导。农民使用容易获得和更便宜的东西。我们的政府政策尚未认识到新颖和创新产品的重要性。与其激励化肥的使用，不如激励创新。政策应鼓励研究和开发，并促进农民获得这些创新。竞争环境应该对所有参与者公平。监管机制不应是限制性的，而应是富有成效的。粮食安全的关键在于审慎。随着农业的重点转向可持续农业，我们需要明智地选择投入。投资合适的肥料可以满足人类对粮食安全的长期需求，也可以使我们的土壤恢复活力。
发现可以加速培养诊断的抗菌肽，包括结核分枝杆菌的生长缓慢的分枝杆菌
摘要：抗菌肽（AMP）可以直接杀死革兰氏阳性细菌，革兰氏阴性菌，分枝杆菌，真菌，包膜病毒和寄生虫。在浓度下，一些放大器和常规抗生素可以刺激细菌反应，从而提高其弹性，也称为刺激性反应。这包括刺激生长，流动性和生物膜产量。在这里，我们描述了刺激某些分枝杆菌生长的AMP的发现。肽14显示对结核分枝杆菌（MTB）的生长刺激作用，M。Bovis，M。Aviumsubsp。副结核病（MAP），M。Marinum，M。Avium-Intracellulare，M。Celatum和M. Abscessus。在低细菌接种物中，这种作用更为明显。与未处理的对照相比，肽从滞后相诱导更快的过渡到对数相，并在进入固定相之前将细菌保持更长的时间。在某些情况下，观察到分裂率的提高。使用MAP和75个肽的集合的初始屏幕显示13个具有激气作用的肽。对于MTB，筛选了25种人工肽的集合，发现13种可将阳性时间（TTP）的时间降低至少5％，从而改善了生长。一个天然存在的肽，11个天然发生的肽的片段和5种设计的肽，全部取自数据库APD3，并鉴定出另外44个肽，这些肽也将TTP降低至少5％。目前，在这项研究中鉴定出的肽正在商业用途，以改善人类和动物分枝杆菌诊断的恢复和培养。lasioglossin ll-iii（Bee）和ranacyclin e（青蛙）是最活跃的天然肽，人cathelicidin ll37 ll37碎片GF-17和猪cater依氏蛋白酶cathelicidin Protegrin-1片段是自然出现的肽的最活跃的片段。肽14显示10 ng/ml和10 µg/ml之间的生长活性，而稳定性优化的肽14D的活性范围为0.1-1 µg/ml。
脂肽的结构影响其体外抗 SARS-CoV-2 的抗病毒活性和作用方式
摘要 微生物脂肽由非核糖体肽合成酶合成，由疏水脂肪酸链和亲水肽部分组成。这些结构多样的两亲分子可以与生物膜相互作用并具有各种生物活性，包括抗病毒特性。本研究旨在评估 15 种不同脂肽对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的细胞毒性和抗病毒活性，以了解它们的构效关系。非离子脂肽的细胞毒性通常比带电脂肽更强，阳离子脂肽的细胞毒性低于阴离子和非离子变体。在 100 µg/mL 时，六种脂肽将受感染的 Vero E6 细胞中的 SARS-CoV-2 RNA 降低至无法检测到的水平，而另外六种脂肽实现了 2.5 至 4.1 个对数的减少，三种没有显着影响。表面活性素、白线诱导因子 (WLIP)、芬尤金和卡泊芬净成为最有前途的抗 SARS-CoV-2 药物。详细分析显示，这四种脂肽影响了病毒生命周期的各个阶段，包括病毒包膜。表面活性素和 WLIP 显著降低了复制试验中的病毒 RNA 水平，与中和血清相当。表面活性素独特地抑制了病毒出芽，而芬尤金影响了感染前细胞治疗后的病毒结合。与其他药物相比，卡泊芬净的抗病毒作用较低。确定了影响脂肽细胞毒性和抗病毒活性的关键结构特征。含有大量氨基酸的脂肽，尤其是带电（优先为阴离子）氨基酸，表现出强大的抗 SARS-CoV-2 活性。这项研究为设计具有低细胞毒性和高抗病毒功效的新型脂肽铺平了道路，可能带来有效的治疗方法。