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动质体原生生物中不同的细胞色素c成熟系统
摘要 在真核生物中，血红素通过两个硫醚键附着到线粒体细胞色素 c 和 c 1 上，由多亚基细胞色素 c 成熟系统 I 或全细胞色素 c 合成酶 (HCCS) 催化。前者是从线粒体的 α 变形菌祖先遗传而来；后者是一种真核创新，其原核祖先并不明显。HCCS 是真核生物中从头蛋白质创新的少数几个例子之一，但对 HCCS 的结构功能了解有限。独特的是，眼虫原生生物（包括医学上相关的动基体锥虫和利什曼原虫寄生虫）通过单个硫醚键将血红素附着到线粒体 c 型细胞色素上。但该机制尚不清楚，因为缺乏编码与其他分类群中参与细胞色素 c 成熟的蛋白质具有可检测相似性的蛋白质的基因。在这里，通过生物信息学搜索所有含血红素蛋白的动质体中保守的蛋白质，鉴定出动质体细胞色素 c 合成酶 (KCCS)，我们发现它是必需的和线粒体的，能催化血红素附着到锥虫细胞色素 c 上。KCCS 与其他蛋白质没有序列同一性，除了四个短基序内的轻微相似性表明与 HCCS 相关。因此，KCCS 为研究真核细胞色素 c 成熟提供了一种新的资源，可能具有更广泛的相关性，因为人类 HCCS 的突变会导致疾病。此外，与许多其他真核生物相比，眼虫的许多线粒体生物化学例子都不同；因此，KCCS 的鉴定为进化分化的原生生物群体中极端、不寻常的线粒体生物化学提供了另一个典范。
在米尔特福修治疗和相关疗法之前和之后，狗天然感染的狗的临床，组织病理学和寄生学随访
在巴西，内脏利什曼尼亚人是由利什曼原虫造成的，家犬是其城市传播周期中的主要储层。作为安乐死犬的替代方法，米尔特福修（Miltefosine在这项研究中，我们评估了通过随访自然感染的狗的随访，评估了米尔特福修在新的流行区域治疗犬的内脏利什曼病的功效。21只狗自然感染了L。在三个时间点进行评估：在治疗完成后立即开始米尔特福修治疗（T0）的前一天，在治疗结合后6个月（T2）。三只狗仅接受米尔特福修的治疗，而十八只接受了与米尔特福修的联合疗法以及其他疗法，例如别嘌醇，多佩酮和免疫疗法。皮肤活检，以评估炎症反应并使用QPCR量化寄生虫载荷。使用从popliteal淋巴结获得的抽吸物分离寄生虫。分子和寄生学分析证实了L的存在。在所有狗中的婴儿，验证了皮肤和淋巴结样品的有效性以诊断。即使进行不同的组合疗法，也改善了感染动物的临床状况，并治疗后皮肤寄生虫负荷减少。组织病理学评估表明，米尔特司丝诱导的炎症反应减少和amastigotes数量减少。此外，在寄生虫负荷的减少与临床评分的增强与皮肤炎症反应的降低之间建立了正相关。我们的发现表明，基于米尔特法西斯的组合疗法减少皮肤寄生虫负荷并改善临床结果，而单独使用米尔特福修治疗的狗
利什曼病的综述：杂环分子的当前知识和未来方向
由原生动物寄生虫利什曼尼亚（Leishmania）的各种物种引起的利什曼尼亚疾病继续构成重大的全球健康挑战。药物一直处于打击这些疾病的最前沿，为受苦的人群提供了希望。本评论文章提供了：（1）对当前知识和利什曼尼亚疾病的杂环药物疗法不断发展的景观的全面分析； （2）专注于药物作用机理； （3）治疗作用； （4）副作用； （5）潜在的未来方向。审查首先概述了杂环药物在治疗利什曼尼亚疾病中的重要重要性。它突出了用于对抗利什曼原虫的各种药物，并阐明了其功效的独特机制。这些机制包括寄生虫内细胞过程的破坏，对DNA复制的干扰以及宿主免疫反应的调节。此外，本文深入研究了药物治疗的影响和副作用，对他们对患者的影响进行了深入的分析。它强调了有效的寄生虫清除和最大程度地减少不良反应之间需要保持平衡的需求，这强调了持续研究对完善药物治疗方案的重要性，并降低了耐药性。该评论还探讨了从化学疗法到免疫疗法的利什曼病疾病的各种疗法，并讨论了它们的优势和局限性。此外，它讨论了正在进行的研究工作，旨在开发新型药物配方，例如脂质体和基于纳米载体的递送系统，以增强药物疗效并降低毒性。本文至关重要地关注利什曼尼亚疾病的杂环药物疗法的未来观点。它强调了跨学科研究和整合新兴技术（例如基因组学和蛋白质组学）来确定疾病控制的新药物目标和策略的重要性。还将讨论联合疗法和免疫调节剂改善治疗结果和战斗耐药性的潜力。
PLOS ONE - ARCA – Fiocruz
白蛉亚科 (Phlebotominae) 是由对公共卫生至关重要的昆虫组成的。使用分子分类学等互补工具对于种间划界和/或发现隐秘物种是必不可少的。在此，我们评估了 DNA 条形码工具在巴西亚马逊西南部识别不同物种方面的应用。为此，我们在巴西阿克里州巴西利亚市 BR-317 高速公路沿线的森林碎片中收集了白蛉。使用细胞色素 c 氧化酶亚基 I ( COI ) 基因片段对样本进行 DNA 条形码编码。分析序列以生成 K2P 成对遗传距离和邻接树。还使用自动条形码间隙发现 (ABGD) 方法将白蛉条形码聚类为分子操作分类单元 (MOTU)。共生成了 59 个 COI 序列，包含 22 个名义物种和 10 个属。其中，11 个物种之前未曾测序过，因此对科学来说是新的 COI 序列。种内遗传距离在 0 到 4.9% 之间，Pintomyia serrana 表现出最高的遗传距离值，此外还被划分为三个 MOTU。至于与最近邻居的距离，所有物种相对于最大种内距离都表现出更高的值，此外在邻里连接分析中形成了得到良好支持的聚类。DNA 条形码方法可用于对巴西阿克里州的沙蝇进行分子鉴定，并且可有效检测五个物种的隐蔽多样性，这可在未来的研究中使用综合方法予以证实。我们还为 Trichophoromyia auraensis、Nyssomyia shawi 和 Psychodopygus paraensis 生成了新的 COI 条形码，它们可能在巴西亚马逊地区利什曼原虫的传播中发挥作用。
社论：查加斯病新药物靶点和治疗方法
恰加斯病 (ChD) 也称为美洲锥虫病，是一种由血鞭毛原虫克氏锥虫引起的寄生虫病。该病是拉丁美洲的地方病，估计有 600 万至 700 万人感染。如今，由于通过旅行和迁徙传入的病例以及其地理分布不断扩大（例如美国的情况），ChD 被视为新出现的全球健康问题（Paniz Mondol 等人，2020 年）。尽管如此，ChD 的治疗选择仍然有限，并且表现出显著的不良反应。目前的治疗选择基于两种硝基衍生物和硝基呋喃化合物，苯并硝唑 (Bz) 和硝呋莫司 (Nx)，它们在 50 多年前就已引入临床医学，尽管它们是仅有的两种获准用于治疗 ChD 的药物，但它们的使用存在一些局限性。首先，Bz 和 Nx 这两种药物都有明显的副作用，全身体征和症状从轻微到严重不等，包括皮疹、恶心、呕吐、厌食、贫血、白细胞减少和周围神经病变，这些通常会导致停止治疗。其次，这些药物的疗效取决于寄生虫的发育阶段、疾病阶段（急性或慢性）和患者的地理位置，治愈率为 60% 到 80%。这一点很重要，因为地理位置与寄生虫及其各自的离散类型单位（DTU）的基因组变异性密切相关，已知这些单位对治疗的反应趋势不同（Higuera 等人，2013 年）。第三，治疗时间延长，从 60 天到 120 天不等，由于潜在的副作用，需要密切监测。最后，克氏锥虫耐药菌株的出现已成为成功治疗 ChD 的主要障碍。因此，迫切需要确定新药和药物靶点，以提高 ChD 治疗的有效性和安全性。因此，人们正在努力寻找针对这种顽固感染的新型化疗方法，特别是在慢性期，这是该疾病最隐蔽和最常见的临床表现。因此，在治疗 ChD 方面取得突破性进展
使用电化学酸碱产生的海洋二氧化碳去除途径
利什曼病是由Leishmania属的强制性细胞内原生动物寄生虫引起的一组被忽视的热带媒介传播疾病。目前，由于其细胞毒性，成本，痛苦的给药途径，长期治疗持续时间，局部效率和高耐药性风险，因此标准化学疗法面临挑战。为了克服这个问题，已经制定了新的干预方法来治疗利什曼病。宿主指导的免疫疗法是一种新颖的方法，涉及宿主衍生的生物分子的过继转移，以增强保护性细胞免疫的自然力量。这恢复了效应细胞的功能，使它们能够清除细胞内的杂物并导致患者从感染中恢复。这种方式比常规治疗的优点包括较少的细胞毒性，短暂的住院治疗，可负担性和对耐药寄生虫菌株的效率更好。几项研究报告了该治疗模型对耐药性利什曼原虫物种的效率更好。但是，当前的知识和证据非常不足以实施该代理人来治疗任何形式的利什曼病。本评论旨在表明这种对利什曼病的免疫治疗剂的效率。The discussion has focused on major pro-in fl ammatory cytokines (interferon-gamma, interleukin-12, and granulocyte-macrophage colony- stimulating factors), immune cells (dendritic and mesenchymal stem cells), and monoclonal-antibodies (anti-interleukin-10, anti-interleukin-4, and immune checkpoint inhibitory分子）。我们的发现表明，这种治疗方法有可能成功地治疗，并通过减少常规治疗的不良影响来改善临床结果。这表明将来将这种治疗方式作为替代策略的未来部署。但是，它需要使用当地动物模型进行广泛的临床试验，以反映典型的宿主免疫学针对利什曼病，以选择最保护性候选药物。
4,6-二取代嘧啶基微管亲和力-...
杂环化合物在合成和天然化学空间中普遍存在，是各种应用的基本骨架（Reymond，2015）。杂环化合物意义重大，因为它们对人类、植物和动物至关重要（Katritzky 等人，2010）。在广泛的中小型杂环化合物中，嘧啶核构成了一组重要的药理活性化合物（Das 等人，2022）。该核心的重要性得到了充分的支持，因为它是核碱基（胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶）以及许多临床批准药物的片段。例如，嘧啶核存在于 5-氟尿嘧啶、伊马替尼（抗癌药）、利匹韦林（抗病毒药）、艾克拉普林（抗生素）、甲氧苄啶（抗菌药）和许多其他药物中（Nammalwar and Bunce，2024 年）。此外，它能够充当生物电子等排体（用于芳香核）并通过非共价相互作用 (NCI) 与生物靶标相互作用，使其成为药物发现计划的绝佳候选者（Nammalwar and Bunce，2024 年）。大量研究表明，嘧啶是开发针对慢性和传染病的药物的有希望的支架（Nadar and Khan，2022 年）。近年来，已鉴定出几种具有抗原虫（Rahman 等人，2024；Singh 等人，2024）、抗炎（Fatima 等人，2023）、抗神经炎症（Manzoor 等人，2023）和碳酸酐酶抑制（Manzoor 等人，2021a）活性的 4,6-二取代嘧啶。一个多世纪前就有报道，阿尔茨海默病 (AD) 现已成为痴呆症最普遍的原因，全球已报告数百万例病例。这导致了巨大的经济和人力负担（Bell，2023；Gustavsson 等人，2023）。到 2050 年，患有 AD 和其他痴呆症的人数估计将超过 1.52 亿（Nichols 等人，2022 年）。为了对抗这种使人衰弱的疾病，研究人员正在采用各种方法，其中一种方法是开发针对一种或多种 AD 机制（例如 β-淀粉样斑块、神经纤维缠结）的小分子（Takahashi 等人，2017 年）。在迄今为止鉴定出的不同类别的小分子中，基于嘧啶的化合物成为一种有希望的候选化合物（Singh 等人，2021 年；Das 等人，2022 年）。例如，Nain 及其同事（Pant 等人，2024 年）报道了一系列取代的
使用机器学习来识别冠状动脉疾病的危险因素
为了检查利什曼原虫大调的遗传多样性，在2019 - 2021年期间，从伊朗（东北，中部和西南省东北，中部和西南省）的地方性焦点收集了100个GIEMSA染色的正幻灯片。Leishmania It-rDNA基因被占据了，Leishmania sp。通过PCR-RFLP和测序识别。此外，还从伊朗其他地理区域的178个注册的ITS-RDNA序列是从Genbank中检索出的，包括不同的寄主物种（人，沙蝇和啮齿动物）。使用ITS-RDNA序列分析发现了总共40种新的单倍型。ir29（20.6％）和IR34（61％）是两种最常见的单倍型，以整个人口中的星形特征表示。分子方差测试的分析显示L的遗传多样性低。 在人类病例（单倍型多样性; 0.341），啮齿动物（HD; 0.387）和沙蝇（HD; 0.390）序列中的专业。 L的最低遗传多样性。 在伊朗西南/东南部观察到了大调（HD：0.104–0.286）。 统计上的f st值表示l。 主要在伊朗的地理区域之间没有遗传区分，除了东北西南（F ST：0.29055）和中南部（F ST：0.30294）人口对以外。 首次调查揭示了新的观点，以进一步评估当地传输范式并启动有效的预防策略。分子方差测试的分析显示L的遗传多样性低。在人类病例（单倍型多样性; 0.341），啮齿动物（HD; 0.387）和沙蝇（HD; 0.390）序列中的专业。L的最低遗传多样性。大调（HD：0.104–0.286）。统计上的f st值表示l。主要在伊朗的地理区域之间没有遗传区分，除了东北西南（F ST：0.29055）和中南部（F ST：0.30294）人口对以外。首次调查揭示了新的观点，以进一步评估当地传输范式并启动有效的预防策略。
真核生物核糖体中药物结合残基的自然变异
标题 真核核糖体中药物结合残基的天然变异 作者 Lewis I. Chan 1,& 、Chinenye L. Ekemezie 1,& 、Karla Helena-Bueno 1 、Charlotte R. Brown 1 、Tom A. Williams 2,* Sergey V. Melnikov 1,* 附属机构 1 纽卡斯尔大学生物科学研究所，英国泰恩河畔纽卡斯尔，NE2 4HH 2 布里斯托尔大学生物科学学院，英国布里斯托尔，BS8 1TQ & 贡献相同 通讯 * 通讯地址：tom.a.williams@bristol.ac.uk 和 sergey.melnikov@newcastle.ac.uk 摘要 针对真核核糖体的药物作为研究工具和针对癌症、真菌和其他致病性的潜在疗法正变得越来越重要真核生物。然而，由于缺乏比较研究，我们目前不知道有多少真核生物拥有与人类相同的核糖体药物结合位点，以及有多少与人类有显著差异。目前，这种知识上的差距因真核生物基因组中存在假基因而加剧，由于我们无法区分真正的突变、假基因和测序伪影，使得这些比较分析具有挑战性。在本研究中，我们通过使用一种利用物种间进化关系的新方法解决了这个问题。使用这种方法，我们确定了 8,563 种代表性真核生物中 58 种核糖体药物结合残基的序列变体，追溯了这些变异的进化历史，从 20 亿年前真核生物的出现到它们随后分化成不同的谱系。出乎意料的是，我们发现酵母和人类（通常用作研究核糖体/药物相互作用的模型真核生物）与大多数其他真核生物不同，因为 rRNA 替换主要发生在动物和真菌中，但在大多数其他真核生物中不存在。此外，我们证明了以前在常见病原体利什曼原虫和疟原虫中发现的结构变异，这些变异被视为少数真核生物物种所特有的，但实际上为大量真核生物所共有。值得注意的是，一些真核生物谱系的核糖体药物结合位点与人类的差异比人类与细菌的差异更大。总体而言，我们的研究提供了真核生物核糖体药物结合位点进化的最完整概述（在单个物种、单个残基和单个药物的水平上），确定了与人类相比具有结构不同的核糖体药物结合位点的真核生物谱系。这些发现为利用核糖体靶向药物作为研究工具和开发针对真核寄生虫的谱系特异性抑制剂开辟了新的途径。
弓形虫血清阳性与精神分裂症患者精神病理学表现之间的关系：一项来自厄瓜多尔的单中心研究
精神分裂症是一种复杂的神经精神疾病，影响着世界1%的人口，是全球第九大致残原因[1-4]。其病因尚不清楚，但与神经化学物质、遗传和环境因素（如接触病原体、身体压力以及妊娠期胎儿饥饿）有关，这些因素会导致多巴胺能神经传递发生改变，并引发一系列症状，如妄想、言语混乱、幻视或幻听、阴性症状以及认知缺陷[5]。弓形虫是一种专性细胞内寄生原虫，影响着世界超过三分之一的人口，由于其巨大的社会经济影响，已成为一个重大的公共卫生问题[6]。弓形虫病的传播途径包括：摄入被孢子化卵囊污染的水或蔬菜、摄入生的或未煮熟的含有囊肿的肉、接触受污染的猫粪、由受感染的母亲垂直传播给孩子、输血和器官移植 [7]。该病能产生一种与精神分裂症病因有关的神经递质的前体——左旋多巴 (L-DOPA)，一种多巴胺的前体 [8]。五十多年来，人们一直在研究精神分裂症与弓形虫之间的可能关系 [9-16]。当弓形虫潜伏在脑组织囊肿中时，它会压迫神经组织，降低灰质密度，并通过改变神经递质的活性来改变脑生理，从而导致情绪和行为异常以及认知障碍 [7,17,18]。人们认为，弓形虫的 TgAaaH2 基因是由缓殖子诱导的，而缓殖子又会诱导脑内多巴胺水平升高，导致一些精神分裂症症状和更严重的临床病程 [8,17]。弓形虫血清阳性与精神分裂症患者精神病理学表现之间的关联仍然是一个值得关注的领域 [7,19-21]。虽然弓形虫影响精神分裂症严重程度的具体机制尚未完全阐明，但了解这些关联可以提供有价值的见解[3,22-27]。对114名精神分裂症患者的回顾显示，其中24名患者经常出现精神障碍。一些病例报告显示，患者有幻觉、妄想、言语混乱和思维障碍等精神分裂症表现，最初被诊断为精神分裂症，但后来由于神经系统症状的发展，他们接受了弓形虫病检测，并被诊断为弓形虫脑炎[2]。一项针对2015年至2020年中国精神科住院患者的前瞻性研究表明，精神分裂症、抑郁症和其他精神疾病与抗弓形虫抗体阳性率相关[6]。 Esshili 等人发现，在感染 T 的患者中。感染弓形虫病的患者，其精神分裂症的发病时间比未感染者晚约2年，这表明感染弓形虫病可能通过诱发免疫反应发挥保护作用[28]。在厄瓜多尔[29-31]，尚无关于弓形虫病的公开信息，并且