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开发一流的双重 Sirt2/HDAC6 抑制剂作为双重抑制微管蛋白去乙酰化的分子工具
摘要：微管蛋白去乙酰化酶 sirtuin 2 (Sirt2) 和组蛋白去乙酰化酶 6 (HDAC6) 的失调与癌症和神经退行性疾病的发病机制有关，因此这两种酶是药物干预的有希望的靶点。在此，我们报告了首创的双重 Sirt2/ HDAC6 抑制剂的设计、合成和生物学表征，作为双重抑制微管蛋白去乙酰化的分子工具。使用生化体外测定和基于细胞的靶标参与方法，我们确定 Mz325 ( 33 ) 是两种靶标酶的强效选择性抑制剂。Sirt2 和 HDAC6 与 33 的构造块复合物的 X 射线晶体结构进一步证实了对两个靶标的抑制。在卵巢癌细胞中，与单独或联合使用未结合的 Sirt2 和 HDAC6 抑制剂相比， 33 对细胞活力的影响增强。因此，我们的双重 Sirt2/HDAC6 抑制剂是研究微管蛋白去乙酰化双重抑制的后果和治疗潜力的重要新工具。■ 简介
双重风力正在增加佛蒙特州的清洁度...
10 月 26 日星期三，佛蒙特州庆祝了推进清洁、可持续的本地能源生产的重大日子，标志着两个风力发电项目的竣工。First Wind 启用了 Sheffield Wind，这是一座 40 兆瓦 (MW) 的风力发电厂，将为整个卡利多尼亚县提供足够的电力。在附近的东伯克，伯克山滑雪场庆祝了其新的风力涡轮机的投入使用，该涡轮机由位于巴里的 Northern Power Systems 制造。伯克的 Northwind 100 涡轮机预计将满足滑雪胜地近 20% 的电力需求。（有关伯克山的更多信息，请参见第 18 页）佛蒙特州州长 Peter Shumlin 在两次剪彩仪式上发表了讲话。他在演讲中以“摆脱对石油的依赖”作为开场白，并表示佛蒙特州长期以来一直引领着美国，从废除奴隶制和首次赋予妇女投票权开始。“显然佛蒙特州是一个领导者。” Shumlin
双重技术传感器 - Effective Concepts LLC
特点 两种操作模式：一旦传感器适应了当前的房间条件，就会设置一个阈值来确定传感器在该时间段内将处于哪种模式。一旦进入昼夜节律学习模式，Miser 和高灵敏度模式之间的切换是自动的。自我调整设置：消除了调整回调。持续分析超声波和红外灵敏度、计时器和气流补偿。非易失性存储器：学习和调整后的设置保存在受保护的内存中。断电不会导致状态丢失。覆盖范围广：选择所需的大致面积。单位从 500 到 2000 平方英尺。可用。小尺寸：球形截面形状使安装几乎看不见。准确、一致的切换：消除了居住者的投诉；房间有人时灯亮，空时灯灭。最大限度地减少了令人讨厌的误关机，并消除了夜间开灯的情况。可视状态报告：只需向传感器挥动 5 次，即可通过编码的灯光序列直观地报告状态。快速、简单的安装：单个安装柱和三根彩色编码的电线使安装变得简单。
实施双重主要保护的客户示例...
在机电继电器时代，使用不同制造商的设备来实现冗余或备份功能的做法并不常见。在那个时代，人们很可能会看到一个面板上满是 Westinghouse 或 GE 的设备，但不会同时看到两者。忠诚度通常遵循严格的偏好路线，基于成本、功能和可靠性经验。在配电馈线面板上，通常会看到每个相位都有不同的过流继电器和单独的接地继电器。这种分立设备方案固有可靠性的推广与多功能微处理器继电器的引入相吻合，其中结合了以前不同的功能。乍一看，人们可能会认为机电接地继电器在任何相位继电器发生故障时提供更好的备份。有人认为，对于数字继电器，一次故障意味着整个保护方案的损失。然而，由于必须高于负载设置，机电相位继电器实际上在传统方案中接地继电器发生故障时无法提供备份。换句话说，这些方案没有提供完全的冗余和针对单一故障的保护。此外，机电继电器不提供任何形式的自我测试、监控和远程状态通信。
全球价值链的双重转型——绿色和数字化
这些变化通过新的设计、标准和规范沿着价值链传播。通常，新设计始于率先推出环保产品、流程和服务的国家——“绿色领先市场”。11 这些国家引入了新的私营标准，由龙头企业定义和执行。它们还内部化了几项公共环境法规和半私营环境认证，如技术法规 (TR) 认证（例如，负责任大豆圆桌会议），除了核心私营部门企业和组织外，还包括当局和政府机构以及公共捐助者。对可持续性的需求对整个价值链都有影响，包括其治理——链中的一些企业如何设定和执行链中其他企业运作的参数。
FAA 和通用航空的双重认证流程...
• C 级（严重）：故障情况会降低飞机的能力或机组人员应对不利操作条件的能力，例如，安全裕度或功能能力显著降低、机组工作量显著增加或机组效率降低，或给乘客带来不适，甚至可能受伤。• D 级（轻微）：故障情况不会显著降低飞机的安全性，并且需要机组人员采取完全在其能力范围内的行动。轻微故障情况可能包括安全裕度或功能能力略有下降、机组工作量略有增加（例如，常规飞行计划变更）或给乘客带来一些不便。• E 级（无影响）：故障情况不会影响飞机的运行能力或增加机组人员的工作量。
RHOGDI2在免疫和癌症中的双重功能
Rho GTPases是RAS超家族的高度保守成员，最著名的是组织肌动蛋白和微管细胞骨架，从而定义细胞的形状和迁移。他们还控制着各种各样的信号通路，这些信号通路可以调节关键的生物学过程，例如囊泡转运，细胞分裂和基因转录[1-3]。Rho GTPases循环在活动的GTP结合形式和不活动的GDP结合形式之间。该活性受三类蛋白质的调节：鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFS）催化GDP的GDP交换为GTP激活GTPase；而GTPase激活蛋白（GAP）会增加GTPase的内在GTP水解速率并使IT失活；和鸟嘌呤核苷酸解离抑制剂（GDIS）隔离了细胞质中GDP结合的GDP结合形式，以防止GEFS或泛素介导的脱脂剂激活它们（图1）[4]。Rho GTPases及其调节剂的异常信号传导通常在许多人类癌症中发现，并且归因于几种机制[5-10]。到目前为止，已经确定了将近20个Rho GTPase家族成员的近85个Rhogefs和66个Rhogaps，其中，到目前为止，只有3个人Rhogdis已确定：rhogdi1（或Rhogdiα），Rhogdiα），Rhogdi2i2（或Rhogdiβ或rhogdiβ或ly d4-gdi）（或rhogdiβ或ly d4-gdi） γ）[8]。这三个仅驻留在细胞质中，其中rhogdi1被普遍表达[11，12]。rhoGDI2最初被认为在造血细胞中特异性表达[13，14]，但随后在包括癌细胞在内的其他各种细胞类型和组织中也发现了[8]。最后，rhogdi3主要在靶向高尔基体的大脑，肺，肾脏，睾丸和胰腺中表达，并将特异性朝向RHOB和RHOG [15]。对癌症和免疫力中的RhoGDI3不太了解，因此在本综述中不会进一步讨论。rhogdi1和rhogdi2通过参与癌细胞迁移，侵袭和转移与多种人类癌症有关，因此被认为是癌症生物学的有吸引力的靶标[8]。rhogdi2由于其较低的丰富性和更限制的分布而在很大程度上保留在Rhogdi1的阴影中。但是，由于发现Rhogdi2可能在多种人类癌症和许多关键的细胞过程中起更复杂的作用，因此开始引起更多的关注。本评论重点介绍了Rhogdi1和Rhogdi2之间的相似性和差异，同时还封装了后者所显示或已提出扮演的多个角色。
双重阻断的抗肿瘤功效与Encorafenib s ...
摘要◥目的：encorafenibþcetuximab（EÞC）是化学杂志BRAF V600E转移性结直肠癌（MCRC）的有效治疗选择。但是，需要改善这种分子靶向疗法的效率，并评估适用于MCRC患者未经治疗的BRAF V600E的方案。实验设计：我们使用BRAF V600E MCRC肿瘤异种移植物进行了一系列体内研究。小鼠被随机地接受5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康或奥沙利铂治疗方案（folfiri或folfox），（eÞC）或组合。患者接受了长期治疗，直到疾病进展为止，并采用用于模仿维持疗法的疾病策略。转换变化。结果：与二线相比，folfiri或eÞC的抗肿瘤活性是第一线治疗，并且在细胞毒性方案和靶向
双重 PI3K-δ、γ 抑制剂 duvelisib 的安全性和有效性......
结果：我们纳入了 11 项研究和 683 名患者，其中包括 305 名慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL)、187 名 B 细胞惰性非霍奇金淋巴瘤 (iNHL)、39 名 B 细胞侵袭性非霍奇金淋巴瘤 (aNHL) 和 152 名 T 细胞非霍奇金淋巴瘤 (T-NHL) 患者。CLL/SLL、iNHL、aNHL 和 T-NHL 的汇总 ORR 分别为 70%、70%、28% 和 47%。此外，有或无 TP53 突变/17p 缺失的 CLL/SLL 患者的汇总 ORR（62% vs. 74%，p=0.45）和滤泡性淋巴瘤 (FL) 或其他 iNHL（69% vs. 57%，p=0.38）没有显著差异。套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的汇总 ORR 高于其他 aNHL（68% vs. 17%，p=0.04）。血管免疫母细胞性 TCL (AITL) 患者的汇总 ORR 高于其他 PTCL 患者（67% vs. 42%，p=0.01）。任何级别、≥ 3 级、严重 AE 的汇总发生率、