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数据补充
Supplementary methods and results HARMONY data quality gate The minimal essential data to be registered in the HARMONY Big Data Platform were unique patient record identifier, diagnosis date, year of birth, protocol code, randomization arm, gender, transplant eligibility, death occurrence, treatment discontinuation, date of the last follow-up, time-to-progression (TTP) event, TTP date, TTP in months, progression-free survival (PFS)事件，PFS日期，几个月中的PFS，总生存期（OS）事件，OS日期和OS（以月为单位）。对上述变量的数据不完整的患者未包括在Harmony Big Data平台中，因此未包括在此分析中。根据血清β2-微球蛋白和白蛋白水平，定义了分析中包含的特征（ISS I，II，III）的阶段（ISS I，II，III）。1血清乳酸脱氢酶（LDH）。正常（ULN）范围的上限由当地实验室定义。高LDH定义为> ULN；正常LDH为≤uln。根据ISS阶段，将修订后的ISS（R-IS I，II，III）的阶段定义为先前所述的高风险CA [定义为DEL（17p）缺失中至少存在一个（t（4; 14; 14）（p16; q32; q32）易位，and和/或t（14; 16; 16; 16; 16）（q32; q23; q23）转换级别。2东部合作肿瘤学组绩效状态（ECOG PS）在诊断多发性骨髓瘤（MM）时评估了医生。通过免疫固定在基线时评估了骨髓瘤特异性单克隆蛋白的重链同种型。肌酐清除是根据肾脏疾病（MDRD）配方中饮食的修饰计算的。3比较以下风险因素：IS阶段（II vs.i，iii vs.i，不可用[na] vs.i）; LDH（>正常[ULN]与≤uln的上限，Navs.≤uln）; del（17p）（是的，是否，na vs.否）； t（4; 14）（是的，否，na vs. no）； 1q增益/扩增（[1Q+]，是，是vs. no，na vs. no）; t（14; 16）（是的，否，na vs. no）；东部合作肿瘤学组绩效状态（[ECOG PS]，> 1vs.≤1，Navs.≤1）; 4重链同种型（Iga vs.非IGA，NA与非IGA）； 5和肌酐清除率（≤45vs.>> 45 ml/min，na vs.> 45 ml/min）。6个染色体异常分析是通过少数欧洲实验室的原位杂交（FISH）进行的。尽管存在劳动层间的可变性，但对使用免疫磁技术获得的纯化的浆细胞进行了所有分析，并且通常在每个多个骨髓瘤（MM）面板中包括DEL（17p），T（4; 14），1Q+和T（14; 16）的分析。值得注意的是，尽管截止水平并不相同，但它们非常相似，数值畸变的范围从10％到20％，而IGH易位的差距从10％到15％。英国国家癌症研究所（UK NCRI）骨髓瘤XI试验的易转液和拷贝数变化通过实时定量逆转录聚合酶链反应（QRT-PCR）和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）（MLPA，MLPA），对FISH验证的技术，通过实时定量逆转录聚合酶链反应（QRT-PCR）进行集中分析。7在国际分阶段系统（R2-ISS）得分的第二次修订中的分组策略，为了识别4个风险定义的组，我们根据最高的C-索引
社论：粘膜组织中分泌性免疫球蛋白 A 的合成：粘膜相关不变 T 细胞、滤泡辅助 T 细胞和 B 细胞
粘膜免疫系统 (MIS) 在维持和保护肠道免受病原体侵害方面起着根本性作用。免疫球蛋白 A (IgA) 是 MIS 的关键组成部分，也是粘膜分泌物中的主要免疫球蛋白同种型 ( 1 , 2 )。除了在中和病原体中的作用外，IgA 在维持肠道稳态、塑造微生物群和影响全身免疫方面也至关重要 ( 3 , 4 )。粘膜相关不变 T (MAIT) 细胞是一种类先天 T 细胞，它们分布在粘膜部位，有助于调节 MIS，从而提供针对微生物威胁的保护 ( 5 )。肠道相关淋巴组织中 T 细胞依赖性分泌 IgA 的 B 细胞的分化需要 T 滤泡辅助 (TFH) 细胞，它们通过细胞因子和表面分子提供关键信号 ( 6 , 7 )。了解 MAIT、B 和 T FH 在产生 IgA 中的相互作用对各种健康状况（包括自身免疫性疾病、过敏和感染）具有重要意义。最近的研究表明这些细胞类型之间存在功能性相互作用，表明粘膜免疫区室内存在协调良好的串扰，从而增强分泌性 IgA (SIgA) 产生和/或改善 MAIT 细胞功能。例如，Leung 的研究小组在体内和体外都证明了 MAIT 细胞在促进 B 细胞分化为浆母细胞并随后产生 IgA 方面的作用 (8)。此外，Salerno-Gonc ̧ alves 和同事发现 B 细胞上调 HLA-G 表达会下调 MAIT 细胞上的抑制性 HLA-G 受体 CD85j，导致 MAIT 细胞丢失 (9)。最近，Pankhurst 等人。发现 MAIT 细胞激活树突状细胞，促进 T FH 活性，增强小鼠流感 A 感染模型中抗原特异性 SIgA 的产生 ( 10 )。尽管有这些见解，但关键知识缺口仍然存在
病例报告：MV1 Creutzfeldt-Jakob疾病的非典型年轻病例，生存期异常长
Creutzfeldt-Jakob疾病（CJD）是一种罕见的，致命的，快速进行性神经退行性疾病，是由于错误折叠的Prion蛋白（PRP）的积累而引起的。cjd每年有1-2个新人每百万个新人，零星类型占这些案件的90％。尽管发病时的中位年龄和疾病持续时间因零星CJD（SCJD）的亚型而有所不同，但该疾病通常会影响中年中位生存期为4-6个月的中年人。SCJD极为罕见。在这里，我们提出了一名21岁的女性，她因零星的prion病而死亡。她出现了精神病症状，随后是迅速进行的神经认知和运动衰落。eeg对周期性的锋利波复合物为阴性；然而，大脑MRI暗示着病毒疾病。脑脊液（CSF）实时Quaking诱导的转化率（RT-QUIC）测定不确定。尸检时的神经病理学检查显示出严重的神经元丧失和神经胶质性，继发性白质变性，但通过免疫组织化学中的小脑和新皮层中的海绵状变化和PRP沉积物最小。在Prion蛋白基因（PRNP）的密码子129上缺乏致病性突变和蛋氨酸/丝氨酸杂合性，这是不足或表现出通过蛋白质印度印度印度印度布局分析的二糖基化PRP同工型的占代表性不足的不足或表现出无需获得Prion疾病的疾病诊断而导致的PRION疾病诊断的diglycosylated PRP同种型。非常年轻的发作SCJD通常具有非典型的临床表现和疾病进展，神经病理检查结果和/或实验室测试结果可能会混淆诊断。进行彻底，全面的评估以进行准确的诊断至关重要，其中包括与组织学，prion蛋白分类和prion基因测序确定的尸检确定。
结直肠癌中的表皮生长因子受体靶向治疗：抗体和患者来源的类器官作为研究治疗耐药性的智能模型
摘要：结直肠癌 (CRC) 是全球第二大癌症相关死亡原因。因此，对新治疗策略的需求仍然是一个挑战。手术和化疗是一线干预措施；然而，转移性 CRC (mCRC) 患者的预后仍然不可接受。通过抗 EGFR 抗体西妥昔单抗或特定酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 抑制表皮生长因子受体 (EGFR) 通路是靶向治疗的重要一步。西妥昔单抗是一种鼠-人嵌合单克隆抗体 (mAb)，可与 EGFR 的细胞外结构域结合，从而削弱 EGFR 介导的信号传导并减少细胞增殖。TKI 可以在信号级联的不同步骤中影响 EGFR 生化通路。除了西妥昔单抗外，还开发了其他抗 EGFR mAb，例如帕尼单抗。这两种抗体均已获批用于单独或与化疗联合治疗 KRAS-NRAS 野生型 mCRC。由于这些抗体的免疫球蛋白同种型不同，它们在激活宿主免疫系统对抗 CRC 方面表现出很大的差异。尽管抗 EGFR 抗体是有效的，但耐药性发生的频率很高。耐药性肿瘤细胞群可能在治疗前就已经存在，也可能后来通过生化适应或 EGFR 通路中的新基因组突变而发展。人们已经做出了许多努力来提高抗 EGFR mAb 的疗效或寻找能够阻断下游 EGFR 信号级联分子的新药物。事实上，我们研究了分析抗 EGFR 抗体-药物偶联物 (ADC) 的重要性，这种偶联物是为了克服耐药性和/或刺激肿瘤宿主对 CRC 生长的免疫力而开发的。此外，患者来源的 CRC 类器官培养物代表了一种有用且可行的体外模型，可用于研究肿瘤行为和治疗反应。类器官可以反映原发组织中发现的肿瘤遗传异质性，是个性化医疗的独特工具。因此，CRC 衍生的类器官培养物是研究肿瘤微环境和抗 EGFR 药物临床前检测的智能模型。
鼻内递送热稳定亚基疫苗，用于针对SARS-COV-2
尽管当前已批准的Covid-19疫苗具有显着的效率，但仍有几个机会继续开发针对SARS-COV-2和未来致命的呼吸道病毒。特别是，受限的疫苗接入和犹豫的免疫率有限。此外，当前的疫苗无法防止突破感染，导致病毒循环延长。为了改善通道，设计具有增强热稳定性的亚基疫苗，以消除对超冷链的需求。从该疫苗中排除传染性和遗传材料也可能有助于减少疫苗的犹豫。为了防止突破感染，探索了鼻内免疫以诱导粘膜免疫。由壳聚糖（CS）溶液中额外免疫助剂制成的受体结合结构域（RBD）多肽组成的原型疫苗诱导了1或2剂后实验室小鼠中的高水平的RBD特异性抗体。抗体反应耐用，高滴度在皮下疫苗接种后至少五个月持续存在。血清抗RBD抗体均包含IgG1和IgG2A同种型，这表明该疫苗诱导了混合的Th1/Th2反应。RBD疫苗接种无CS配方导致抗RBD反应最少。 比介绍剂量添加了CpG寡核苷酸在CS和RBD疫苗配方中比白介素12（IL-12）更有效地增加了抗体滴度。 在稳定性方面，疫苗在室温（21-22°C）或4°C下至少持续一个月时不会失去活性。RBD疫苗接种无CS配方导致抗RBD反应最少。比介绍剂量添加了CpG寡核苷酸在CS和RBD疫苗配方中比白介素12（IL-12）更有效地增加了抗体滴度。在稳定性方面，疫苗在室温（21-22°C）或4°C下至少持续一个月时不会失去活性。重要的是，生成的抗体与与SARS-COV-2变体相关的RBD突变体（包括Alpha，beta和Delta变体）的反应性，并抑制RBD与其同源受体血管紧张素转化酶2（ACE2）的结合。当鼻内递送时，疫苗会诱导RBD特异性粘膜IGA抗体，可防止上呼吸道中的突破性感染。总的来说，数据表明设计的疫苗平台具有多功能，适应性，并且能够克服当前Covid-19疫苗的关键限制。
抗 MT1-MMP 抗体的三重靶向结合......
目的：三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，缺乏有效的诊断和治疗方法。膜型 1 基质金属蛋白酶 (MT1-MMP) 是一种有吸引力的生物标志物，可用于改善患者选择。本研究旨在开发一种治疗诊断工具，使用高肿瘤选择性抗 MT1-MMP 抗体 (LEM2/15) 用 89 Zr 放射性标记用于 PET，用 177 Lu 放射性标记用于 TNBC 小鼠模型的治疗。方法：用 89 Zr 放射性标记 LEM2/15 抗体和 IgG 同型对照。在给药后 1、2、4 和 7 天在 TNBC 原位小鼠模型中进行 PET 成像。分析组织生物分布和药代动力学参数，并使用 Patlak 线性化计算不可逆摄取的流入率。 TNBC 小鼠接受 [ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15（单剂量或 3 剂量方案）或生理盐水治疗。[ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15 的疗效通过 MDA 231-BrM2-831 肿瘤中的肿瘤生长和 DNA 损伤 (γ H2AX) 进行评估。结果：注射后 7 天，肿瘤异种移植中的 PET 摄取显示，与阻断组和 IgG 同种型对照组相比，非阻断组的 [ 89 Zr]Zr-Df-LEM2/15 的肿瘤与血液比率分别高出 1.6 倍和 2.4 倍。 Patlak 线性化方法证实了 TBNC 肿瘤中 LEM2/15 的特异性摄取是由 MT1-MMP 结合介导的，这为基于 LEM2/15 的治疗的潜在疗效提供了见解。注射后 7 天，发现肿瘤中 [ 89 Zr]Zr-Df-LEM2/15 和 [ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15 的摄取相似（6.80 ± 1.31 vs. 5.61 ± 0.66 %ID/g）。与对照组相比，[ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15 3 剂量方案治疗组的肿瘤倍增时间更长（分别为 50 天和 17 天）。与未治疗或用 [ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15 单剂量治疗的肿瘤相比，用 [ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15 3 剂量方案治疗的肿瘤中具有 γ H2AX 焦点的细胞百分比更高（12% vs. 4 – 5%）。结论：结果表明，89 Zr/177 Lu 标记的抗 MT1-MMP mAb (LEM2/15) 对促进了免疫 PET 成像并减少了临床前 TNBC 异种移植模型中的肿瘤生长。
肺部和脑部感染中对结核分枝杆菌的独特抗体反应
结核分枝杆菌是结核病 (TB) 的病原体，仍然是全球健康负担。虽然结核分枝杆菌主要是一种呼吸道病原体，但它可以扩散到其他器官，包括大脑和脑膜，导致结核性脑膜炎 (TBM)。然而，人们对导致跨器官差异疾病的免疫机制知之甚少。人们的注意力集中在控制肺部结核分枝杆菌的 T 细胞反应差异上，但新出现的数据指出抗体作为疾病控制的生物标志物和抗菌分子发挥着作用。鉴于人们对血脑屏障跨区室抗体反应的认识日益加深，我们在此表征了 TBM 中血液和脑区室的抗体谱，并确定肺部结核分枝杆菌感染 (肺结核) 和 TBM 之间结核分枝杆菌特异性体液免疫反应是否不同。采用高通量系统血清学方法，我们深入分析了 HIV 阴性成人肺结核 ( n = 10) 和 TBM ( n = 60) 患者针对 10 种不同结核分枝杆菌抗原（包括脂阿拉伯甘露聚糖 (LAM) 和纯化蛋白衍生物 (PPD)）的抗体反应。抗体研究包括免疫球蛋白同种型 (IgG、IgM、IgA) 和亚类水平 (IgG1–4) 的分析以及结核分枝杆菌特异性抗体结合 Fc 受体或 C1q 并激活先天免疫效应功能（补体和自然杀伤细胞活化；单核细胞或中性粒细胞吞噬作用）的能力。机器学习方法被用于表征 TBM 中的血清和 CSF 反应，确定与疾病严重程度相关的预后因素，并确定区分 TBM 和肺结核的关键抗体特征。在患有 TBM 的个体中，我们发现脑脊液特异性抗体谱标志着针对结核分枝杆菌的独特且区室化的体液反应，其特征是结核分枝杆菌特异性抗体的富集，这些抗体能够强效激活补体并驱动单核细胞和中性粒细胞的吞噬作用，所有这些都与表现时的 TBM 严重程度较低有关。此外，与患有肺结核的个体相比，患有 TBM 的个体血清中存在结核分枝杆菌特异性抗体，激活单核细胞吞噬作用的能力增强，尽管 IgG 滴度和 Fc γ 受体结合能力较低。总的来说，这些数据表明体液反应在功能上有所不同，具体取决于感染部位（即肺部与大脑），并表明 TBM 中脑脊液内存在高度区室化的结核分枝杆菌特异性抗体反应。此外，我们的结果表明，吞噬作用和补体介导的抗体可能促进神经病理学减弱和 TBM 疾病减轻。
硅胶复合阶段的合成和表征...
将纳米Si颗粒与多种碳组成（硅碳复合材料）混合在一起是克服硅离子电池（LIB）中阳极中有机成分的弱点的常见方法之一。石墨是一种碳同种型，具有非常好的有组织的结构和高电导率，因此它成为复合/c的最理想和实用的碳材料。椰子壳木炭废物用作石墨前体，在1200°C的温度下，镍催化剂石墨化过程3小时（C-NI）。在这项研究中，矫形四乙基（TEOS）用作硅酮的来源。 进行水解过程以形成SIO 2/c过渡阶段，其每克C-Ni（来自椰子壳木炭的石墨粉）的Teos mol的变化为0.045 mol/g，0.09 mol/g，0.09 mol/g和0.18 mol/g。 接下来，在800°C的温度下，使用热还原法和在650°C的温度下使用雄激素还原方法来降低SIO 2 /c转变阶段。< /div> < /div> 在样品中获得的XRD的结果降低了雄伟的含量，显示了Si相的存在。 显微镜电子扫描图像的结果还支持降低镁热的Si/C TM样品的存在。 拉曼光谱分析结果表明，在C-Ni样品，Si/C T和Si/C TM上的比率I D/I G分别为1,169、1,012和1,260。 在C-NI和S/C TM样品中，带有SI/C TM样品结果的电导率测试的电导率值为12,8695（s/cm），高于C-NI，仅为4,53170（最多）。在这项研究中，矫形四乙基（TEOS）用作硅酮的来源。进行水解过程以形成SIO 2/c过渡阶段，其每克C-Ni（来自椰子壳木炭的石墨粉）的Teos mol的变化为0.045 mol/g，0.09 mol/g，0.09 mol/g和0.18 mol/g。接下来，在800°C的温度下，使用热还原法和在650°C的温度下使用雄激素还原方法来降低SIO 2 /c转变阶段。< /div> < /div>在样品中获得的XRD的结果降低了雄伟的含量，显示了Si相的存在。显微镜电子扫描图像的结果还支持降低镁热的Si/C TM样品的存在。拉曼光谱分析结果表明，在C-Ni样品，Si/C T和Si/C TM上的比率I D/I G分别为1,169、1,012和1,260。在C-NI和S/C TM样品中，带有SI/C TM样品结果的电导率测试的电导率值为12,8695（s/cm），高于C-NI，仅为4,53170（最多）。关键字：阳极，石墨，硅碳复合材料，lib，椰子废物