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深部脑刺激期间帕金森病患者丘脑底β振荡功率的昼夜调节
*. 作者贡献相同摘要背景：丘脑底局部场电位 (LFP) 中的 β 波段活动与帕金森病 (PD) 症状严重程度相关，并且是自适应深部脑刺激 (aDBS) 的治疗目标和反馈信号。虽然 PD 患者临床相关的 β 波动在较短的时间尺度上和临床中得到了很好的描述，但在临床环境之外，尚不清楚 β 活动如何围绕昼夜周期演变。目的：表征接受连续高频 DBS 的 PD 患者 β 幅度的昼夜波动。方法：我们在高频 DBS 期间对植入 Percept DBS 设备的 PD 患者进行了丘脑底 β 功率的慢性记录（34±13 天），并分析了其昼夜特性。为了研究非频率特定效应和伪影的影响，我们比较了 β 与对侧 θ 幅度，并记录了各种运动过程中的 LFP。结果：β 功率具有很强的 24 小时周期性，一天中的时间解释了所有长期 β 功率记录中 41±9% 的方差（所有患者的 p<0.001）。对于所有患者，β 活动在白天较高，在夜间降低。β 活动不能完全由 theta 活动解释，并且可以显示独立的昼夜调节。运动伪影影响记录的 LFP，影响频带功率估计，并且可能导致某些患者的昼夜模式。结论：aDBS 需要适应 β 幅度的昼夜波动，以防止刺激不理想，尤其是在夜间。需要仔细筛选和/或减轻运动伪影，以确保信号适合自适应刺激或神经生理学研究。利益冲突声明 JJvR、LKF、JLB、VM 和 AS 无需声明。 AAK 声明她是波士顿科学公司和美敦力公司的顾问委员会成员，并曾获得波士顿科学公司、美敦力公司、Teva 公司和益普生公司的报酬。TD 拥有 Bioinduction Ltd 的股份，是 Cortec Neuro 和 Synchron 公司的顾问，并曾获得美敦力公司的报酬。
Cagle 等人：在 Tourette 深部脑刺激中以生理学和基于 Atlas 的靶向性为指导的导线重新定位
背景：丘脑的中央 (CM) 区域是深部脑刺激 (DBS) 治疗图雷特综合症 (TS) 的常见目标。然而，目前还没有标准的微电极记录或大刺激方法来区分 CM 丘脑与其他附近的结构和核。病例报告：我们在这里介绍了一个 TS DBS 中传统立体定向靶向失败的病例。术后局部场电位记录 (LFP) 显示的特征包括随意运动期间的 β 功率去同步和静息时丘脑皮质相位幅度耦合。这些发现表明 DBS 导线的位置不是最理想的，位于丘脑的腹侧中间 (VIM) 核，而不是预期的 CM 区域。由于初次手术后三个月抽搐严重程度量表没有临床改善，患者接受了导线修订手术。DBS 导线的轻微重新定位导致了截然不同的临床结果。之后，LFP 显示 beta 失同步减少以及丘脑皮质相位幅度耦合消失。随访临床访问记录了患者整体抽搐评分的改善。讨论：此案例提供了初步证据，表明将生理学与基于图谱的定位相结合可能会改善某些 Tourette DBS 病例的预后。需要更大规模的前瞻性研究来证实这些发现。亮点：本报告展示了一例中心核区域深部脑刺激 (DBS) 失败的病例。我们观察到 DBS 手术几个月后抽搐改善不理想，随后的导线修订改善了结果。神经生理学提供了一个重要线索，表明 DBS 导线放置不理想的可能性。在导线修订期间重复 LFP 显示 beta 失同步减少以及丘脑皮质相位幅度耦合消失。在双侧 DBS 导线修订期间稍微重新定位后抽搐结果有所改善。此案例提供了初步证据支持使用生理学来增强 Tourette DBS 病例的基于图谱的定位。
R环形成的机制和Cas9 的构象激活 原发性纤毛通过Wnt信号通路促进人类神经元的分化 使用方向性和可扩展深度阵列传感局部场电位：disc 增加对免疫检查点抑制剂的反应增加了饮食中的蛋氨酸限制 有效的CRISPR/CAS12A基于甲虫中代谢工程的基因组编辑工具箱
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经Peer Review的认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2021年9月16日发布的此版本中在版权所有者中显示预印本。 https://doi.org/10.1101/2021.09.16.460614 doi：biorxiv Preprint
使用脑电图 (EEG) 信号预测癫痫发作的机器学习方法
活动：a) 神经元膜的快速去极化，这取决于钠离子和钾离子的电压，并产生动作电位 (AP) [3]。b) 由于突触活动和几种神经递质系统的功能，膜电位变化较慢 [4]。AP 是膜电位的快速变化，时间为 1 – 2 毫秒，它使细胞内电位从负变为正，并迅速返回细胞内静息电位。它具有较小的场电位分布（在细胞外环境中的渗透较少）并且持续时间较短（约 1 毫秒，而突触后电位则为 15 到 200 多毫秒）[3,5]。突触后电位扩散到颅骨表面并且可以测量。为了测量大脑活动，我们可以使用一种非侵入性的方法，通过一种称为脑电图 (EEG) 的设备将电极放在头皮上。EEG 信号主要由突触后锥体细胞的可测量电位产生，这些细胞彼此平行且垂直于颅骨表面。它创建了一个细胞外皮质偶极层 [5,6]。因此，颅骨上的电极代表皮质神经元突触后电位的时间和位置。它还包括大皮质区域中缓慢且同时的电位变化（图 1）[7,8]。EEG 信号可用于识别许多临床问题，例如精神分裂症、阿尔茨海默病、失眠症、睡眠障碍、癫痫症、脑瘤和中枢神经系统感染。除了具有非侵入性和精确的时间分辨率之外，该技术还具有低成本且不需要极端的安全限制 [5]。通过脑电图信号可以发现，癫痫发作通常是自发性的。它们是由部分脑细胞突然放电引起的，因此会导致大脑暂时兴奋。有时癫痫发作可能会被忽视，或者可能与其他脑部疾病（如脑膜炎或中风）混淆，这些疾病也会导致相同的症状。研究表明，大约 10% 的人一生中至少会经历一次癫痫发作 [ 10 ]。对脑电图 (EEG) 信号中的癫痫进行精确分析可以揭示有关这种普遍存在的脑部疾病的宝贵事实 [ 11 ]。由于 EEG 信号非常复杂，因此需要分析多种因素。手动目视检查 EEG 信号已被发现有助于识别模式。然而，这种方法需要高水平的技术和分析能力，以及多种信号处理技术[12]。因此，近年来，癫痫发作的自动检测
映射轴突直径和大鼠大脑中的传导速度 - 不同的方法讲述了结构功能关系的不同故事
显着性陈述我们在同一动物队列中获得了功能和结构指标，即传导速度，途径长度，轴突直径和G-RATIO。在大鼠运动皮质中对侧光遗传学刺激后，通过电生理测量获得了触及传导时间。组织的冷冻固定揭示了直径分布中不同亚种群的不同收缩。测得的潜伏期对应于小轴突亚群，直径延伸至用电子显微镜获得的分布模式。扩散-MRI在校正直径加权和收缩后，主要对用组织学获得的较大轴突敏感。不同的模态可能对轴突投影的结构 - 功能关系具有非常不同的敏感性，轴突投影必须在解释中解释。摘要神经纤维的结构功能关系描述了轴突直径，髓磷脂厚度（即G-Ratio）和传导速度之间的经验确定的线性关系。我们研究了通过啮齿动物大脑的call体突出的轴突中不同方式的结构 - 功能关系。我们使用光遗传学诱发的局部场电位（LFP）和基于扩散磁共振成像（DMRI）的拖拉术测量Callosal长度后测量了转基因传导时间。拖拉术遵循与call体中荧光标记的轴突相同的投影。在同一动物中，使用透射电子显微镜（TEM）和DMRI定量轴突直径。TEM的轴突分布表明双峰群体，其中较大的轴突比较小的轴突比较小的轴突与冷冻-TEM进行比较。将收缩校正施加到脱水组织TEM的轴突直径上时，它们与同一动物中获得的DMRI的估计更好地对齐。测量的LFP预测了与轴突分布的主要模式相一致的轴突直径，而由DMRI估计的大轴突预测潜伏期太短，无法通过LFPS测量。不同的方式显示出不同程度的变化，在动物之间较低，表明这种变异在方法论上是主导的 - 不是解剖学上。我们的结果表明，模式与整个轴突直径分布具有不同的灵敏度曲线。因此，在解释方法的度量预测时必须谨慎，因为它可能不代表完整的轴突投影的结构 - 功能关系的子部分。
暴露于渗透或代谢应激的脑切片中扩散去极化的比较分析
摘要背景：复发性扩散性去极化 (SD) 发生在卒中和创伤性脑损伤中，被认为是损伤进展的标志。活体大脑中与 SD 相关的条件很复杂，这促使研究人员研究活体大脑切片制剂中的 SD，但实验室之间的方法差异使综合数据解释变得复杂。在这里，我们对活体大脑切片中 SD 的演变进行了比较评估，这些切片响应选定的 SD 触发器并在各种培养基中，在其他标准化实验条件下进行。方法：制备大鼠活体冠状脑切片 (350 μm) (n = 51)。使用低渗培养基 (Na + 含量从 130 降至 60 mM，HM) 或氧-葡萄糖剥夺 (OGD) 来引起渗透性或缺血性挑战。用人工脑脊液 (aCSF) 灌注的脑切片作为对照。在对照条件下通过压力注射 KCl 或电刺激诱发 SD。通过皮层内玻璃毛细管电极记录局部场电位 (LFP)，或在白光照射下进行内在光信号成像以表征 SD。使用 TTC 和苏木精-伊红染色评估组织损伤。结果：严重渗透应激或 OGD 会引发自发性 SD。与 aCSF 中触发的 SD 相反，这些自发去极化的特点是复极不完全且持续时间延长。此外，HM 或 OGD 下的皮质 SD 会传播到整个皮质，偶尔会侵入纹状体，而 aCSF 中的 SD 在停止之前覆盖的皮质区域要小得多，并且从未扩散到纹状体。HM 中的 SD 显示出最大的幅度和最快的传播速度。最后，HM 中的自发性 SD 以及尤其是在 OGD 下的自发性 SD 之后会出现组织损伤。结论：虽然 Na + /K + ATP 酶的失效被认为会损害 OGD 相关 SD 的组织恢复，但组织肿胀相关的过度兴奋和星形胶质细胞缓冲能力的耗尽被认为会促进渗透应激下的 SD 进化。与 OGD 相比，在低渗透条件下传播的 SD 不是终点，但它与不可逆的组织损伤有关。需要进一步研究以了解 HM 中自发发生的 SD 进化与 OGD 下的 SD 进化之间的机制相似性或差异性。关键词：脑切片、脑缺血、扩散性去极化、渗透应激、氧葡萄糖剥夺
下一代神经质量模型
摘要 在本论文中，我们介绍了下一代神经质量模型的新颖扩展和应用。 Montbrió、Pazó 和 Roxin (MPR) 已证明，二次积分和放电 (QIF) 神经元集合的集体行为可以用平均膜电位和放电率来精确描述，从而将无限大的微观网络的问题维度降低为低维宏观描述。由于神经质量提供了平均膜电位的途径，因此它可以作为局部场电位和脑电图信号的指标。本论文的贡献之一是在 MPR 模型中实现短期突触可塑性（STP）。基于工作记忆 (WM) 的突触理论，我们在多群体设置中使用 QIF 网络及其精确的平均场边界重现了 WM 的机制。实验中观察到，神经质量模型在记忆加载和维持过程中表现出 β-γ 带的振荡，而我们在启发式模型中遇到空的 β-γ 带。此外，我们指出了这些功率带是如何由基频之间的共振形成的，并与记忆中保留的元素数量相关。我们还对大约五种元素的最大 WM 容量进行了分析估计。第二个贡献是应用多种群模型来检验癫痫发作传播的临床假设。我们使用从健康受试者和癫痫患者的扩散 MRI 扫描获得的结构连接组。我们描述了如何将类似癫痫发作的事件建模为从低活动状态到高活动状态的募集。外部输入可以触发此类事件并导致一系列招募，从而模仿危机的时空传播。数值结果表明，癫痫患者对延长招募事件比健康受试者更敏感。我们还发现，我们的模型中首先招募的大脑区域与招募的次级网络的手术前评估之间存在良好的一致性。作为第三个贡献，我们使用慢-快动力学研究了 STP 存在下的神经网络和质量。根据施加到群体的慢周期电流的幅度，集体行为可以处于亚阈值振荡状态，也可以处于爆发状态，即在准静态漂移和大幅度快速振荡之间交替。这两个区域之间有一个狭窄的参数间隔，就像鸭子爆炸一样。在这个区域，我们报告了跳跃式鸭翼，它接近通常排斥的不变集。对于中间时间尺度分离，爆发通过混合型环面鸭翼组织的尖峰添加机制以连续的方式出现，其轨迹接近排斥平衡和极限环家族。为了实现更强的时间尺度分离，连续过渡被跳跃式鸭翼阻挡。在神经团中观察到的机制也是导致网络爆发的原因。总而言之，本论文将下一代神经质量模型置于神经科学建模的更广泛背景中，并为未来的工作提供了新的视角。这包括考虑以下方法
科学摘要
癫痫的科学摘要药物治疗仍然非抑制作用，大约三分之一的患者在医学上是难治性的。有效疗法的开发需要新颖的实验系统来建模癫痫发育。一个非常有前途的新平台是人类脑器官（或简单的器官），即3D培养物，其中由人类胚胎或诱导多能干细胞（HESC或HIPSC）产生特定的脑样结构。类器官概括了人脑的许多结构特征，并为各种神经系统疾病提供了独特的见解。我们生成了“融合”器官结构，其中兴奋性神经元促进性皮层（CX）和抑制性神经元间的神经节启动（GE）种群整合了整合，从而产生了建模神经回路组装和癫痫发育的理想平台。使用这种技术，我发现hESC衍生的融合器可以在包括复杂振荡（复杂的振荡）中显示内神经元间调节的自发神经网络活动。我进行的单细胞RNA测序表明，融合对于中间神经元细胞的存活也至关重要，因为未使用的GE类器官显示出年龄增加的中间神经元簇的逐渐丧失，与融合不同。i还表明，来自RETT综合征患者的HIPSC衍生的融合器官，一种与癫痫高度相关的遗传疾病，具有癫痫样活性和网络振荡的变化，而网络振荡与同基因控制器可以改变。我通过用抗塞氏剂药物丙戊酸钠或p53抑制剂pifithrin-α治疗来挽救了其中一些异常。这些数据表明，融合器官模型增强了中间神经元的生存，体外概括了与癫痫相关的异常，并为治疗验证和发现提供了新的平台。基于这些数据和最新的初步发现，我建议扩展这种方法，以模拟大脑区域特定细胞变化以及严重发育和癫痫性脑病（DEE）的生理表型。i最近从SCN8A基因中具有癫痫相关突变的患者中产生了融合CX+GE和海马+GE（H+GE）类器官。scn8a编码电压门控钠通道Na V 1.6和SCN8A中功能突变的增益导致毁灭性的DEE，称为早期婴儿癫痫性癫痫性脑病13（EIEE13）。胎儿癫痫发作的报道使脑器官特别适合模型EIEE13。我的初步数据提出了高度过度过度的表型，其特征是SCN8A突变体CX+GE GE融合体中活机体两种光子成像和高振幅局部场电位（LFPS）的突发性。有趣的是，SCN8A突变体H+GE融合并没有显示出相同的过度表现表型，而是缺乏锋利的波浪波纹（SWR）振荡。SWR被认为是与海马记忆巩固相关的间神经元依赖性振荡。基于这些数据，我假设SCN8A突变体脑过度刺激性是由皮质兴奋性神经元驱动的，而海马中的SCN8A突变导致SWR振荡活性中的间神经元依赖性缺陷。目标1：确定scn8a突变体性过度刺激性表型中GE衍生的抑制性抑制作用与CX衍生的兴奋性神经元的作用。假设CX兴奋性神经元中SCN8A GOF突变引起的皮质兴奋性将通过对“未粘合”与“混合”融合的钙成像和LFP记录进行测试。在混合融合中，CX或GE将是SCN8A突变体，另一半将是无突出的。目标2：确定地球衍生的抑制性中间神经元在海马锋利波浪波动中的作用。假设SCN8A GOF突变仅限于GE衍生的中间神经元将足以消除H+GE融合器官中的SWR振荡，将通过在AIM 1。在利用新兴，有前途和人类细胞的技术来模拟癫痫病时，该提案有可能提供对癫痫病理生理学的开创性见解。此外，这些研究还集中在EIEE13的病理生理变化上，这与治疗癫痫的治疗任务一致。使用癫痫患者IPSC衍生的类器官，其潜力用于个性化和特定于患者的疾病建模，与以患者为中心的护理的治愈任务保持一致。
非人类灵长类动物神经活动动态的闭环光遗传学控制 B. Zaaimi 1,2,& , M. Turnbull 1,& , A. Hazra 1 , Y. Wang 3 ,
非人灵长类动物神经活动动态的闭环光遗传学控制 B. Zaaimi 1,2,& 、M. Turnbull 1,& 、A. Hazra 1 、Y. Wang 3 、C. Gandara 1 、F. McLeod 1 、EE McDermott 1 、E. Escobedo-Cousin 4 、A. Shah Idil 5 、RG Bailey 4 、S. Tardio 4 、A. Patel 4 、N. Ponon 4 、J. Gausden 4 、D. Walsh 1 、F. Hutchings 3 、M. Kaiser 3,6,7,8 、MO Cunningham 9 、GJ Clowry 1 、FEN LeBeau 1 、TG Constandinou 10 、SN Baker 1 、N. Donaldson 5 、P. Degenaar 4、A. O'Neill 4、AJ Trevelyan 1 和 A. Jackson 1,* 1 纽卡斯尔大学生物科学研究所，纽卡斯尔 NE2 4HH，英国。2 当前地址：阿斯顿大学生命与健康科学学院，伯明翰 B4 7ET，英国。3 纽卡斯尔大学计算学院，纽卡斯尔 NE4 5TG，英国。4 纽卡斯尔大学工程学院，纽卡斯尔 NE1 7RU，英国。5 伦敦大学学院医学物理与生物医学工程系，伦敦 WC1E 6BT，英国。6 NIHR，诺丁汉生物医学研究中心，诺丁汉大学医学院，NG7 2UH，英国。7 彼得·曼斯菲尔德爵士影像中心，诺丁汉大学医学院，NG7 2UH，英国。8 上海交通大学医学院，上海，中国。 9 爱尔兰都柏林圣三一学院医学院，都柏林 2。10 英国帝国理工学院电气与电子工程系，伦敦 SW7 2AZ，英国。 *通讯作者，andrew.jackson@ncl.ac.uk & 这些作者贡献相同。电神经刺激可有效治疗神经系统疾病，但相关的记录伪影通常将其应用限制在开环刺激。然而，通过将并发电记录和光遗传学配对可以实现对大脑活动的实时和连续闭环控制。在这里，我们表明，使用兴奋性视蛋白的闭环光遗传刺激能够精确操纵转基因小鼠和麻醉非人类灵长类动物脑切片中的神经动力学。该方法在静止组织中产生振荡，增强或抑制活动组织中的内源性模式，并调节由惊厥剂 4-氨基吡啶引起的癫痫样爆发。光学刺激相位依赖效应的非线性模型再现了与癫痫发作振荡相关的局部场电位周期调制，癫痫发作相空间轨迹的变异性和熵的系统性变化证明了这一点，这与癫痫发作持续时间和强度的变化相关。我们还表明，可以使用结合发光二极管的皮质内光极来实现闭环光遗传神经刺激。闭环光遗传学方法可能具有转化治疗应用。许多神经系统疾病会导致网络动态改变，特征是脑区内和脑区之间振荡同步性异常低或高 1 。神经调节疗法，例如深部脑刺激 (DBS)，通常会提供“开环”电刺激序列，试图破坏病理模式并将脑活动保持在一定功能状态范围内。然而，从控制理论的角度来看，开环方法通常不如包含基于系统实时状态的反馈的闭环控制 2 。因此，如果通过持续的电生理测量控制神经调节疗法，可能会更有效 3,4 ，例如增强有益的振荡或破坏病理性脑状态，如癫痫发作。不幸的是，闭环神经刺激的许多潜在应用受到与电刺激相关的大量伪影的阻碍，尤其是在监测和调节相同的局部神经元群时。这通常会将控制策略限制为简单的决定，即打开或关闭原本连续的刺激序列 5,6 。由于用于光遗传学的光刺激可以在不妨碍同时进行电记录的情况下传递，因此可以通过脑信号实时连续调制光刺激，从而实现与局部网络的真正闭环交互。尽管有相当大的理论动机 7 ，但迄今为止，闭环光遗传刺激的实验演示仅限于体外制剂 8 和啮齿动物正常脑节律的体内实验 9-12 。在这里，我们的目标是通过展示在非人类灵长类动物中闭环操纵网络动力学的可行性并检查其对病理性癫痫样活动的影响，将这项技术推进到人类的治疗应用。此外，我们比较了通过外部光源传递的光刺激和包含封装这通常会将控制策略限制为简单的打开或关闭决策，否则就会产生连续的刺激序列 5,6 。由于用于光遗传学的光刺激可以在不妨碍同时进行电记录的情况下传送，因此可以通过脑信号实时连续调制它，从而实现与局部网络的真正闭环交互。尽管有相当大的理论动机 7 ，但闭环光遗传刺激的实验演示迄今为止仅限于体外制剂 8 和啮齿动物正常脑节律的体内实验 9-12 。在这里，我们旨在通过展示在非人类灵长类动物中闭环操纵网络动力学的可行性并检查其对病理性癫痫样活动的影响，将这项技术推进到人类的治疗应用。此外，我们将通过外部光源传送的光刺激与包含封装这通常会将控制策略限制为简单的打开或关闭决策，否则就会产生连续的刺激序列 5,6 。由于用于光遗传学的光刺激可以在不妨碍同时进行电记录的情况下传送，因此可以通过脑信号实时连续调制它，从而实现与局部网络的真正闭环交互。尽管有相当大的理论动机 7 ，但闭环光遗传刺激的实验演示迄今为止仅限于体外制剂 8 和啮齿动物正常脑节律的体内实验 9-12 。在这里，我们旨在通过展示在非人类灵长类动物中闭环操纵网络动力学的可行性并检查其对病理性癫痫样活动的影响，将这项技术推进到人类的治疗应用。此外，我们将通过外部光源传送的光刺激与包含封装