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外排泵抑制剂控制抗生素耐药性
1汉诺伊科学技术大学生命科学系，越南科学技术学院，18 Hoang Quoc Viet，Cau Giay，Cau Giay，Hanoi 10072，越南2 Chu Van An，12 Chu Van An，Hanoi 11114，Hanoi 11114，越南3号，越南3学院，科学和技术学院。 Giay，Hanoi 10072，越南4天然产品学院化学研究所，越南科学技术学院，1H大楼，18 Hoang Quoc越野，Cau Giay，Cau Giay，Hanoi 10072，Hanoi 10072，Hanoi 5 CNRS，Inrae，Vetagrosup，UCBL，UCBL，UniversitédeLyon，43 Boulevard du Novembre，F-69622法国Villeurbanne，法国 *通信：pham-hoang.nam@usth.usth.edu.vn;电话。： +84-916073217
MDR1 药物外排泵促进对 PROTACs 2 的内在和获得性耐药性
。CC-BY-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2021 年 12 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.12.02.470920 doi：bioRxiv 预印本
基于吡啶基哌嗪的rnd型多药外排泵的变构抑制剂
ef伏特转运蛋白在革兰氏阴性细菌中具有抗性。在这里，我们通过抑制其主要的RND转运蛋白Acrab-tolc来确定和化学优化基于吡idyl吡啶基吡嗪的共体，从而增强大肠杆菌的抗生素活性。抗性大肠杆菌突变体和结构生物学分析的表征表明，该化合物结合了Acrb l frotomer的跨膜结构域上的独特位点，由质子继电器涉及的关键催化残基衬里。分子动力学模拟表明，抑制剂通过AICRB L原始物中仅存在的通道从细胞质量中获取这种结合袋。因此，我们的工作揭示了一类变构EF液泵抑制剂，这些抑制剂可能通过防止RND泵的功能催化循环来起作用。
新颖的外排泵Nora靶向抗菌抗性（AMR）
1。O'Neill，吉姆。 恢复了反穆斯特抗药性（2014年）。 2。 Boucher，H。W.和Al。 临床。 感染。 dis。 48，1-12（2009）。 3。 Ha，K。P.和Al。 MBIO 11，（2020）。 4。 Clarke，R。S.和，K。P.和Edwards，A。M. Biorxiv。 预印（2021）5。 Flow，C。S. Q. bioorg。 但是。 化学。 27，114962（2019）。O'Neill，吉姆。恢复了反穆斯特抗药性（2014年）。2。Boucher，H。W.和Al。 临床。 感染。 dis。 48，1-12（2009）。 3。 Ha，K。P.和Al。 MBIO 11，（2020）。 4。 Clarke，R。S.和，K。P.和Edwards，A。M. Biorxiv。 预印（2021）5。 Flow，C。S. Q. bioorg。 但是。 化学。 27，114962（2019）。Boucher，H。W.和Al。临床。感染。dis。48，1-12（2009）。 3。 Ha，K。P.和Al。 MBIO 11，（2020）。 4。 Clarke，R。S.和，K。P.和Edwards，A。M. Biorxiv。 预印（2021）5。 Flow，C。S. Q. bioorg。 但是。 化学。 27，114962（2019）。48，1-12（2009）。3。Ha，K。P.和Al。 MBIO 11，（2020）。 4。 Clarke，R。S.和，K。P.和Edwards，A。M. Biorxiv。 预印（2021）5。 Flow，C。S. Q. bioorg。 但是。 化学。 27，114962（2019）。Ha，K。P.和Al。MBIO 11，（2020）。 4。 Clarke，R。S.和，K。P.和Edwards，A。M. Biorxiv。 预印（2021）5。 Flow，C。S. Q. bioorg。 但是。 化学。 27，114962（2019）。MBIO 11，（2020）。4。Clarke，R。S.和，K。P.和Edwards，A。M. Biorxiv。预印（2021）5。Flow，C。S. Q.bioorg。但是。化学。27，114962（2019）。27，114962（2019）。
更新发现针对关键优先级革兰氏阴性细菌的外排泵抑制剂
摘要：抗菌耐药性（AMR）已成为公共卫生中的一个主要问题，导致2019年估计有495万人死亡。由大量和反复使用抗生素引起的选择性压力导致细菌菌株部分甚至完全抵抗已知的抗生素。amr是由多种机制引起的，其中多种液体的（过度）表达泵的（过度）表达起着核心作用。多泡液泵是跨膜转运蛋白，自然地通过革兰氏阴性细菌表达，能够挤出并赋予对几类抗生素的耐药性。针对它们将是恢复各种治疗选择的有效方法。文献中已经描述了许多EF伏特泵抑制剂（EPS）；但是，迄今为止，尚未参加临床试验。本评论介绍了八个对Escherichia Coli或铜绿假单胞菌的活跃家庭。结构 - 活性关系，化学合成，体外和体内活性以及药理特性。还对其结合位点及其作用机理进行了相对分析。
系统发育分析揭示了古老的基因重复是 MdtABC 外排泵的起源
抗性-结瘤-分裂家族 (RND) 的外排泵是革兰氏阴性菌内在抗生素抗性的主要贡献者。在该家族中，MdtABC 泵的不同寻常之处在于它具有两个内膜组件。这两个组件 MdtB 和 MdtC 是同源物，因此很明显这两个组件是由基因复制产生的。在本文中，我们描述了在其他 RND 背景下对 MdtBC 泵进行系统发育分析所获得的结果。我们表明，各个内膜组件（MdtB 和 MdtC）在整个变形菌种中都是保守的，它们的存在是单个基因复制的结果。我们认为这种基因复制是一个古老事件，发生在变形菌分为 Alpha、Beta 和 Gamma 类之前。此外，我们发现 MdtABC 泵和铜绿假单胞菌的 MexMN 泵具有密切的共同祖先，这表明 MexMN 泵是由原始 Mdt 祖先的另一次基因复制事件产生的。总之，这些结果揭示了 RND 外排泵的进化，证明了 Mdt 泵的古老起源，并表明核心细菌外排泵库在整个进化过程中总体上是稳定的。
外排泵抑制剂与氧氟沙星结合通过调节Nora和fareum Sensing的基因表达
铬（CR），铜（CU），铅（Pb），汞（HG），镍（Ni）和锌（Zn）。1重金属由于毒性高，持久性和生物蓄能能力而显示出极大的生态意义。如图1，重金属通过三种媒介进入人体：大气，土壤和水。在农业土壤中，施用肥料，污泥排放，不正确的土壤改善，采矿以及附近的汽车排气，大量重金属进入农业土壤，并被农作物吸附并最终进入人们的身体。使用肥料是影响土壤中重金属含量的关键因素之一，如今，大多数农村地区仍然保持着使用“农院肥料”的习惯。我们都知道，矿物添加剂通常用于动物饲料中，以满足对
乙酯：在多药耐药性假单胞菌中，MEXAB-OPRM外排泵有效的抑制剂
铜绿假单胞菌中的耐药性已通过多种机制介导，它们中排出泵介导的耐药性是耐药性最重要的机制之一。MEXAB-OPRM外排泵，能够识别和排出细菌细胞中各种结构无关的化合物，赋予对铜绿假单胞菌中广泛的抗生素的抗性。本研究的目的是筛选在印度传统医学中使用的药物，以发现一些能够抑制铜绿假单胞菌中的Mexab-Oprm泵的有效化合物，并研究具有抗抗性抗生素的特征性外排泵抑制剂的协同作用（MDR）抗生素（MDR）抗生素（MDR）菌株。在本研究中使用了100个临床分离株，四个敲除和1个MTCC-741标准菌株。所有100个临床分离株均已处理用于抗生素易感性测定法和ETBR琼脂卡特轮测定法以测定MDR表型。总共筛选了40种植物，以存在具有外排泵抑制活性的化合物。用三种不同的抗生素进一步探索了表现出EPI活性的植物的协同作用。十种植物提取物已显示出相当大的EPI活性，并且在10个活性提取物中，只有一种末期佳肴果实的甲醇提取物显示出与A组（环丙沙星，四环素和氯霉素）的协同活性。T. chebula果实提取物的分馏和纯化提供了乙酸乙酯，该乙酸酯与A组抗生素以及显着的EPI活性一起显示了协同活性。本研究的结果得出的结论是，乙酸酯是铜绿假单胞菌中过度表达Mexab-Oprm外排泵的有效EPI，可以与耐药组A抗生素一起使用，以抗多药抗性P. eruginosa。
白色念珠菌的代谢适应性对于功能性药物外，麦角固醇和几丁质生物合成是必不可少的
背景和目的：由于多药耐药性（MDR）的出现，真菌感染的增量，特别是由于念珠菌物种的增加。因此，识别新型药物靶标以避免MDR问题需要立即注意。代谢途径，例如甘酰基循环（GC），该途径利用了关键酶（等酸酯裂解酶[ICL]和苹果酸合酶[MLS]），使白色念珠菌能够在葡萄糖缺陷条件下适应。这项研究发现了GC破坏对白色念珠菌作为人类致病真菌的主要MDR机制的影响。材料和方法：出于研究的目的，在存在底物若丹明6G（R6G）和尼罗红色的情况下，通过表型敏感性以及R6G细胞外浓度（527 nm）评估了外排泵活性。此外，通过氢氧化钾水解法估算了麦角固醇含量。也通过通过酸水解释放的葡萄糖胺的吸光度（520 nm）来实现几丁质的估计。结果：结果表明，ICL酶基因（ΔICL1）的破坏导致属于ATP结合盒超级家族的多药物转运蛋白的外排活性受损。进一步表明，ΔICL1突变体表现出减少的麦角固醇和几丁质含量。另外，所有废除的表型都可以在ΔICL1突变体的恢复菌株中挽救。结论：基于发现，GC影响的外排活动的破坏以及麦角固醇和几丁质的合成。但是，需要进一步的研究来理解和利用这一治疗机会。本研究首次表明代谢适应性与功能性药物外排，麦角固醇和几丁质生物合成有关，并验证了GC作为抗真菌靶标。关键字：念珠菌，几丁质，外排泵，麦角固醇，乙二基循环
