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人类诱导性多能干细胞衍生的心肌细胞 (iPSC-CM) 用于模拟心律失常：优势、挑战和潜在解决方案
心脏二元组中的离子通道和细胞骨架蛋白在维持兴奋-收缩 (EC) 耦合和提供心脏稳态方面发挥着关键作用。这些二元组蛋白质的功能变化，无论是由遗传、表观遗传、代谢、治疗还是环境因素引起的，都会破坏正常的心脏电生理学，导致异常的 EC 耦合和心律失常。动物模型和异源细胞培养为基础心脏研究提供了阐明心律失常发病机制的平台；然而，这些传统系统并不能真正反映人类心脏电病理生理学。值得注意的是，具有相同遗传性通道病 (ICC) 基因变异的患者通常表现出不完全的外显率和不同的表现度，这强调了建立患者特定疾病模型以理解心律失常的机制途径和确定个性化疗法的必要性。患者特异性诱导多能干细胞衍生的心肌细胞 (iPSC-CM) 继承了患者的遗传背景，并反映了天然心肌细胞的电生理特征。因此，iPSC-CM 为心脏病建模和治疗筛选提供了一个创新且具有转化价值的关键平台。在这篇综述中，我们将研究患者特异性 iPSC-CM 如何在历史上演变为在培养皿中模拟心律失常综合征，以及它们在理解特定离子通道及其功能特征在引起心律失常中的作用方面的实用性。我们还将研究 CRISPR/Cas9 如何实现基于患者独立和变异诱导的 iPSC-CM 的心律失常模型的建立。接下来，我们将研究使用人类 iPSC-CM 进行体外心律失常建模的局限性，这种建模源于 iPSC 的变化或 iPSC 或 iPSC-CM 基因编辑引起的毒性，并探索如何解决这些障碍。重要的是，我们还将讨论新型 3D iPSC-CM 模型如何更好地捕捉体外特征，以及全光学平台如何提供非侵入性和高通量电生理数据，这些数据可用于分层新出现的心律失常变异和药物发现。最后，我们将研究提高 iPSC-CM 成熟度的策略，包括强大的基因编辑和光遗传学工具，这些工具可以在 iPSC-CM 中引入/修改特定离子通道并定制细胞和功能特征。我们预计 iPSC、新型基因编辑、3D 培养和细胞培养的协同作用将在未来几年内实现。
用于分析人类遗传疾病的人类肝类器官
简介 通过对模型生物的分析，我们获得了大量有关影响肝脏 (1) 等实体器官发育的信号通路的信息。然而，一个尚未解决的主要问题是确定这些通路在人类实体器官发育中的作用。某些遗传疾病引起的异常为我们提供了有关参与人类器官发育的关键信号通路的信息。例如，阿拉吉尔综合征 (ALGS) 是一种常染色体显性遗传病（具有不完全外显率），主要 (94%) 由编码 NOTCH 配体 JAG1 (2, 3) 的基因 ( JAG1 ) 突变引起。该病的临床病程以严重的肝脏异常为主，其主要病理特征是胆管稀少，这是由于胆道系统发育异常所致。已发现大量的 JAG1 突变，这些突变遍布整个蛋白质：约 80% 导致蛋白质截短，8% 为全基因缺失，12% 为错义突变 (4)。在具有 JAG1 突变的受试者中观察到的临床特征具有很大的异质性。例如，在 ALGS 患者的 53 名 JAG1 突变阳性亲属中，只有 11 名具有可诊断为 ALGS 的临床特征，其中 9 名亲属有心脏异常但没有肝病 (5)。各种心血管异常也与 ALGS 有关。其中，法洛四联症 (TOF) (6) 尤其令人感兴趣，7%–13% 的 ALGS 患者 (7) 会患上法洛四联症。TOF 是最常见的复杂先天性心脏病；它与几种不同的遗传性疾病有关，并具有以下特征：腹隔缺损、主动脉骑跨、肺动脉狭窄和右心室肥大（8）。在具有典型 TOF 特征但没有肝病的受试者中已经发现了 JAG1 突变（9）。尽管已经发现了许多 JAG1 突变，但关于 JAG1 突变引起的临床特征的异质性的一个基本问题仍未得到解答：它是由不同的 JAG1 突变的影响引起的，还是由遗传背景中的其他元素决定的？JAG1 是 5 种 Notch 信号配体之一（4）。NOTCH 蛋白是一个高度保守的跨膜受体家族（10），在细胞命运决定（11, 12）、胆道发育（13, 14）和肝癌（15, 16）中发挥重要作用。尽管已经获得了有关 NOTCH 信号通路的大量信息，但我们尚未完全了解人类 ALGS 肝病的病理生物学。Notch 信号的减少如何阻碍胆管形成？基于 Notch 通路的一般作用机制，人们认为，非上皮细胞中 JAG1 表达的降低与胆管细胞在形成胆管时相互作用有关。
发现BH-30236：一种新型的大环抑制剂靶向癌症中的替代剪接
证明与Venetoclax BH-30236有效抑制了FLT3-ITD和抗性突变BH-30236在癌症异常剪接中有效调节的异差替代剪接是一种新的认识的癌症的标志，在癌症中发挥了重要的作用，在癌症中起着重要的作用，在癌症中发挥了重要作用，并在癌症中起着至关重要的作用。增殖，凋亡减少，迁移和转移潜力增强以及诱导免疫监测的逃避。丝氨酸和精氨酸富含的剪接因子（SRSF）是调节本构和替代剪接的RNA结合蛋白（RBP）。SRSF通常在癌症中突变或过表达，从而导致剪接模式的广泛改变。CDC样激酶（CLK）家族和双特异性酪氨酸调节激酶（DYRK）磷酸化SRSFS，影响剪接体机械，外显子识别和拼接的组装。因此，靶向clk/dyrk激酶可以调节癌症特异性剪接同工型，为新的治疗干预措施开辟了途径。BH-30236被设计为一种新型口服生物利用，ATP竞争力的，巨环的CLK，IC 50 s的0.134、0.165和0.446 nm的CLK1，CLK2和CLK4分别在酶激酶分析中，分别为0.134、0.165和0.446 nm。在临床相关的浓度下，BH-30236也抑制了DyRK1A/1B/2，是Moloney Moirone鼠白血病病毒激酶3（PIM3）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的前病毒插入部位，具有0.110，0.110，0.148，0.148，0.562，0.562，0.248 nm，IC 50 s的IC 50 s。此外，BH-30236还用0.16 nm的IC 50抑制了FLT3磷酸化。在癌细胞中，BH-30236损害了SRSFS，TAU和4EBP1的磷酸化，CLK，DYRK和PIM激酶的直接下游底物分别为40-60，〜50和〜80 nm。总体而言，BH-30236主要通过诱导跳过的外显子来调节替代剪接，以支持抗肿瘤同工型，从而在癌细胞系和体内功效研究中导致癌细胞死亡和抑制癌细胞死亡和生长抑制。例如，BH-30236在FLT3-ITD阳性MV-4-11细胞中用IC 50的IC 50抑制细胞增殖，即使在MV-4-11肿瘤模型中也完全抑制了MV-4-11肿瘤模型的完全肿瘤消退，即使停止了剂量30天。在MV-4-11细胞中，BH-30236增加了促凋亡同工型BCL-XS，BCL2，MCL1和AML干细胞标记CD33和CD123的RNA表达下调。此外，BH-30236还表现出了良好的人类Adme和临床前的安全概况。总体而言，临床前研究最大程度地支持了这种新型多次峰酶CLK抑制剂BH-30236在血液恶性肿瘤和实体瘤中的临床应用，作为单一药物或与其他疗法结合使用。
智力天赋和典型发育的记忆系统的神经解剖学差异
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PNPLA3中的rs738409多态性与西孟加拉邦孟加拉民族人口中非酒精性脂肪肝病的发育和严重程度的关联 由于自然灾害引起的正常盐水供应链的破坏： 从理论模型到实际部署 预测痴呆症和帕金森氏病相关的皮质下区域中的脑铁沉积：英国生物库中的遗传和观察分析 适用于心电图图像的人工智能，用于可扩展的甲状腺素蛋白淀粉样蛋白心肌病 OMKAR：基于光学图的基因组的自动核分型，以鉴定宪法异常 给予年轻婴儿的益生菌和合成生药品 parvovirus b19废水固体中的基因组DNA浓度与社区感染有关 cenobamate对认知的负面影响 基于多矩的寿命基因对大肠癌的免疫相关性的影响 输注的免疫疗法会影响头颈癌的存活：倾向评分与分析匹配 通过生成变压器学习人类疾病的自然史 基于WGCNA和LASSO回归的新型结肠腺癌中衰老相关LNCRNA的预后模型 负面情绪对青少年非杀虫剂的影响 对ELMOD3相关常染色体的确认见解... 对GWAS目录的系统评价
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基本心理学事实
2014 年，研究人员研究了人格特质与 Facebook 上的自我表现之间的关系，并发表了研究结果。2021 年的一项研究发现，人格特质通过对日常压力源的情感反应可以预测长期身体健康。研究探讨了出生顺序是否会影响非认知能力，结果表明它确实会以某种方式影响。2015 年发表的一项研究发现，内向的人在涉及社会关系质量和情绪调节能力的特定条件下会获得幸福感。2016 年，研究人员对 14 岁至 77 岁的性格稳定性进行了研究。疾病控制与预防中心提供了有关儿童发育的信息。研究探索了从儿童到成年时期人类大脑微观结构的成熟过程，结果发表于 2008 年。2019 年发表的一篇论文研究了类别学习中的适应性灵活性，发现幼儿的选择性注意成本小于成年人。2020 年发表的论文研究了从幼儿期到青年期双语对大脑发育的影响。2017 年发表的一项研究探索了如何通过做出更好的选择来改善群体决策。2018 年发表的一项研究研究了旁观者效应，发现同理心在某些条件下会变成冷漠。2017 年发表的一项研究探索了社会分类的起源。2019 年发表的一篇论文研究了行为者-观察者在判断不忠行为方面的差异，发现换位思考可以通过实验操作减少这种偏见。一项关于视觉非语言记忆痕迹的研究发现，它在主动维持时很脆弱，但被动维持数十秒，结果于 2020 年发表。2014 年出版的一本书章节探讨了音乐回声记忆训练作为改善工作记忆和其他认知功能的一种方法。在健康男性中研究了压力对工作记忆、外显记忆和内隐记忆的影响，研究结果于 2008 年发表。2002 年发表的一篇论文中，一项研究根据他们对该领域的贡献和对他人的影响等因素对 20 世纪最杰出的 100 位心理学家进行了排名。另一项研究探讨了梦境回忆频率和主题多样性随年龄的变化，结果尚未发表。给出文章文本这里尽管多年来心理学取得了巨大的发现，但人类大脑及其功能仍然受到各种误解的影响。一些突出人类思维复杂性的关键发现包括：影响负面情绪的基因、善于撒谎的人善于发现欺骗以及音乐对感知有深远的影响。拥有积极的关系可以增强幸福感，而记住过去的事件往往依赖于检索而不是回忆。70% 的时间里，大脑会将记忆重塑为完美时刻，但面对问题时，大脑往往会回忆起负面行为。即使睡过头，人们仍然渴望睡眠，而那些对连环杀手着迷的人往往是熟练的谈话者。有趣的是，没有盲人患上精神分裂症，这凸显了感官体验对心理健康的重要性。投资体验而不是物质财富会带来更大的价值，而唱歌已被证明可以减轻焦虑和抑郁。厌食症等心理障碍的死亡率很高，严重的抑郁症会加速生物衰老。坠入爱河可以迅速发生，但这是大脑的化学反应，而不是基于心灵的情感。较高的智商可能会阻碍女性建立浪漫关系的能力，而睡前想到的最后一个人往往决定了一个人的情绪状态。由于口头交流的限制，相当一部分人通过短信更好地表达自己，这会导致消极情绪增加并对免疫系统产生负面影响。擅长讽刺和玩世不恭的人往往拥有健康的心智和高级的社交技能。尽管没有疲劳或困倦，但有些人认为其他人会表现出悲伤等情绪来表示关心。这可能是自闭症儿童由于还不懂同理心而经常不沮丧的原因。如果某人的第一滴眼泪来自右眼，则表示他们很开心；否则，他们很伤心，并且像做梦一样看到回忆。能够舔到自己的手肘表明你对新事物持开放态度。穿得好可以帮助你保持稳定和快乐，但由于所谓的“消极偏见”，我们的大脑会记住坏事而不是好事。这就是为什么即使得到别人的称赞后，你仍然会想起同事的刻薄评论。为了平衡这一点，建议每经历一次负面体验，就经历 5 次积极体验。一项研究表明，吃饭会让你在准备吃饭时对它失去兴趣，因此你的满意度会下降。我们的大脑也会陷入“确认偏见”，这意味着我们会寻找事实来支持我们已经相信的东西，比如无论你多么努力，改变你爷爷的政治观点是多么困难。有时，你甚至可以通过思考一下来说服自己你过去做错了什么。在做决定时，你使用的语言很重要，问自己与目标相关的问题可能比说你已经实现了目标更能激励自己。人们也倾向于打破剥夺他们自由的规则，比如当一个孩子在课堂上不被允许使用手机，然后开始嚼口香糖。你的大多数梦都包含实际上很重要的秘密信息。如果你在开始某件事之前制定了 B 计划，这可能会让你第一次就失去成功的动力。喜欢恐怖电影的人会自然而然地从肾上腺素、多巴胺和内啡肽中获得快感，即使他们知道自己并没有真正的危险。宾夕法尼亚州的一项研究表明，了解一个饥饿小女孩的人捐款的金额是那些听到数百万人挨饿的统计数据的人的两倍多。心理学家认为，这是因为人们往往会被大规模的问题压垮，怀疑自己是否有能力做出重大改变。相反，当面对一个具体的、切实的情况时，人们更有可能采取行动。研究人员还发现，不确定性比知道负面结果更令人紧张。这是因为大脑的后果预测机制在面对未知的期望时会变得更加活跃。此外，“互惠规则”表明，人们更倾向于帮助过去帮助过他们的人。这种对社会和谐的天生渴望可能是为了维持顺畅的社会互动而进化的。研究表明，测试是一种有效的学习工具，因为与单纯学习而不需要回忆相比，测试信息可以在人的记忆中停留更长时间。人类大脑对稀缺性也很敏感，总是感觉自己缺乏必要的资源。例如，农民往往在经济富裕时制定更好的计划，而不是在经济匮乏时。此外，“空想性错视”现象描述了我们的大脑倾向于识别不存在的面孔，而不是错过真实的面孔。这被认为源于人脸识别在社交生活中的重要性。在解决现有问题后发现新问题在心理上是正常的。研究表明，当人们无法再识别出具有威胁性的面孔时，他们往往会求助于没有威胁性的面孔。“认知失调”解释了为什么人们经常贬低所爱之人的错误行为，尽管这种行为很严重。当现实与我们的信念相矛盾时，就会发生这种现象。皮格马利翁效应表明，当别人相信我们时，我们的表现会更好，相反，当预期会失败时，我们可能会挣扎。满足期望可以减轻压力，改善整体幸福感，甚至促进身体健康。有趣的是，尽管缺乏证据或逻辑推理，对特定大脑区域进行电刺激可以引发确定感。这归因于对即将发生的悲剧事件的恐惧。音乐偏好通常与我们生活中的情感事件有关，使其更加令人难忘。此外，人们倾向于高估自己的能力，这种误解具有与身体伤害类似的化学效应，说明了我们的大脑如何处理拒绝。极度孤独会对一个人的身心健康产生毁灭性的影响。研究表明，长期与世隔绝会导致血液凝固蛋白水平升高，而凝血蛋白水平升高又会增加中风和心脏病发作的风险。事实上，没有朋友的危害不亚于吸烟。研究还表明，身居高位的人往往难以与他人产生共鸣，导致面部表情呆板。一项实验付钱给志愿者，让他们说服某人一项无聊的任务很有趣，结果发现，撒谎的人仍然觉得这项活动很无趣，而真正相信这项任务很有趣的人只得到 1 美元的报酬。有趣的是，研究表明，拖延症通常是由心理因素驱动的，我们的大脑会优先考虑紧急任务，而不管它们的重要性如何。这可以归因于大脑倾向于以这种方式自我反应。此外，科学家还观察到，人们往往天生倾向于精神病、自恋和虐待狂的倾向。20 世纪 50 年代的普通精神病患者表现出的焦虑程度与今天的高中生相似，而压力水平往往在 20 多岁末和 30 岁初达到顶峰。精神疾病十分普遍，大约五分之一的欧洲人患有抑郁症或躁郁症等疾病。事实上，研究发现，患有躁郁症的人往往表现出较高的创造力。此外，人们可能会经历一种称为心碎综合症的现象，这种现象会因情绪困扰而导致暂时性心肌功能障碍。这也会导致不可预测性增加和同理心减少。尽管知道没有必要，但无法停止浏览社交媒体是许多人的共同特征。这与一种称为幻影振动综合症的疾病有关，影响了大约 68% 的人口。其他心理障碍，如情爱妄想症和巴黎综合症，也会导致人们相信自己很有名或对周围环境有不切实际的看法。例如，在日本，大约有一百万人将自己锁在卧室里多年，产生了严重的社会和健康问题，称为“蛰居族”。幻想和妄想在理解人类行为和心理方面的力量。有自恋倾向的人经常使用治疗来应对自己的情绪，尽管他们缺乏同理心。研究表明，这种共存可以缓解社会排斥的症状，甚至抑制与爱情和浪漫相关的情绪反应。水的存在可以对个人产生镇静作用，使他们更快乐、更平静、更有创造力。普洛诺伊效应的概念表明，人们会因为感知到的个人联系或目的而赋予物品很高的价值。这种现象的根源在于我们的大脑处理信息和存储记忆的方式。有趣的是，心理学家威廉·斯坦利·米利根（又名比利）的妄想让我们了解到思想是如何被灌输到我们的头脑中并融入到我们的记忆中的。他的案例研究虽然不寻常，但却凸显了人类行为和心理过程的复杂性。这本《心理学入门 101》的入门指南旨在向读者介绍心理学及其各个分支领域的基础知识。通过探索关键概念、研究方法和心理障碍，个人可以更深入地了解自己和他人。心理学是一个多方面的领域，旨在解释人类行为、心理过程和情感体验。### 心理学是一个跨学科领域，研究人类行为和认知，借鉴生物学、哲学、社会学和人类学。它试图了解信仰、情感、语言习得和记忆如何发挥作用。扎实掌握心理学基础知识对于理解人类行为的复杂性至关重要。心理学领域多种多样，涵盖认知心理学、发展心理学、社会心理学和异常心理学等各个领域。理解这些基本原理对于创建一个分析人类行为的综合框架至关重要。心理学的关键因素包括感知、学习、记忆、认知和动机，这些因素可以通过研究心理学概念来探索。通过深入研究心理学的基础，个人可以深入了解心理学家如何处理人类行为、研究方法和理论方法。心理学的历史可以追溯到古代，亚里士多德和苏格拉底等哲学家对情感、推理和记忆做出了早期贡献。心理学发展的关键里程碑包括威廉·冯特于 1879 年引入科学方法，这标志着现代心理学时代的开始。这一时期出现了结构主义和功能主义方法，扩展了冯特的思想。精神分析理论侧重于潜意识和塑造个性和行为的童年经历，而 BF 斯金纳的行为主义则拒绝心理过程并强调可观察的行为。亚伯拉罕·马斯洛和卡尔·罗杰斯引入了强调个人成长和自我实现的人本主义方法。 20 世纪 60 年代的认知革命研究了心理过程，并导致了认知行为疗法的出现，该疗法现已被广泛应用。神经科学的进步提高了我们对人类行为的生物学和神经学成分的理解。如今，心理学涵盖了各种主题和观点。理解感知、学习、记忆、认知、动机及其相互关系等关键概念对于初学者至关重要。感知涉及解释感官信息；学习通过经验和实践进行；记忆存储、保留、并检索信息。认知是指涉及思考和决策的心理过程。动机驱动行为及其方向。研究方法包括实验设计、调查、访谈、观察和案例研究。实验设计通过操纵一个变量同时测量对另一个变量的影响来测试因果关系。调查使用问卷收集有关态度和信念的信息；访谈提供对个人经历的深入了解。观察涉及行为或事件的系统记录，案例研究则研究具体事例或案例。心理学涵盖各种有助于理解人类行为和认知的思想流派。观察提供了对现实生活行为的洞察，而案例研究提供了有关具体案例的详细信息。元分析可用于量化跨多个研究的变量之间关系的强度。心理学领域多种多样，主要流派包括行为主义、精神分析和认知心理学。行为主义关注可观察的行为，而精神分析则强调潜意识和早期儿童经历。认知心理学研究心理过程，包括信息获取和利用。人本主义心理学强调个性和个人成长，强调以整体方式理解人性。了解这些思想流派对于学习心理学入门课程的初学者来说至关重要，它们可以对人类行为和心理过程有细致而完整的理解。焦虑、抑郁、躁郁症和精神分裂症等心理障碍会严重影响一个人的思想、情绪和行为。治疗通常涉及药物和疗法的结合，如认知行为疗法 (CBT)。躁郁症与精神分裂症：了解治疗方案和社会心理学应用心理学是一个充满活力的领域，在理解人类行为和心理过程中发挥着至关重要的作用。通过探索定义、历史、关键概念、研究方法、主要思想流派和实际应用，初学者可以在这个迷人的领域打下坚实的基础。心理学不断发展，为人类行为和认知提供见解，从而推动生活各个领域的进步。为了深入了解，我们鼓励您参加心理学入门课程或自行进一步阅读。掌握基础知识对于解开人类行为的复杂性至关重要，这是一个令人兴奋的旅程。了解人们的想法和行为在当今的工作场所至关重要，因此引入心理学对于提高工作动力和生产力具有重要意义。心理学 101 提供了坚实的基础，涵盖了关键概念、研究方法、主要思想流派和实际应用。它强调了心理学在理解人类行为和心理过程方面的重要性，为进一步的探索和个人成长铺平了道路。