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使用多重成像的人类发展的时空分析
人类的发育是复杂而复杂的，其中细胞的位置，关键标记的表达和细胞 - 细胞相互作用有助于从不同细菌层的各种器官的发展以及身体轴的建立。因此，了解人类在时空方面的发展至关重要。空间和时间方面，这可以评估同一组织上的多个标记，从而对细胞和组织中的蛋白质表达进行关键见解。在本文的范围内，我们专注于使用多重成像在系统性和器官水平的人类发育中期的三个月中细胞类型的空间和单细胞分析。本文的论文I列出了前三个月发育中的人肺的空间和单细胞图。我们在概念后第6至13周使用了多重成像，该肺采用30 plex抗体面板，因此分析了近100万个细胞。我们提供了发育中的人肺的空间分辨细胞类型组成，重点是细胞类型的时空变化，例如免疫细胞，内皮细胞，淋巴细胞和增殖细胞态。第一篇论文的关键发现是，上皮中的增殖模式揭示了较小和较大的远端和近端气道的伸长率以及动脉周围某些免疫细胞的存在，突出了位置 - 功能关系。此外，本文代表了多路复用成像在发育中的人肺上的首次应用。纸II旨在通过关注免疫细胞和内皮细胞等细胞类型来系统地研究整个胚胎的人类发育。我们使用28个多重抗体面板从第3周到5分析了人类的整个胚胎组织。本文的关键发现是早在第4周就出现了肝免疫细胞，与其他免疫细胞相比，其标记表达谱的差异。在论文III中，我们提出了一种简单且灵活的开源方法，用于可视化数百个基因的原位表达式，该方法可以与其他方法（例如多路复用成像）结合使用。在论文IV中，我们探索了在细胞和亚细胞水平上发育中的人心脏的空间动力学。 总而言之，本文通过在各个阶段呈现发展器官和整个胚胎的空间图来阐明人类发育前三个月的时空变化。 目的是说明健康状态的特征，有助于更好地理解与先天性疾病相关的异常。 关键词：人类发育，器官发育，空间蛋白质组学，单细胞蛋白质组学，增殖，免疫系统在论文IV中，我们探索了在细胞和亚细胞水平上发育中的人心脏的空间动力学。总而言之，本文通过在各个阶段呈现发展器官和整个胚胎的空间图来阐明人类发育前三个月的时空变化。目的是说明健康状态的特征，有助于更好地理解与先天性疾病相关的异常。关键词：人类发育，器官发育，空间蛋白质组学，单细胞蛋白质组学，增殖，免疫系统
多重职业（HMO）的可授权房屋的消防安全标准
为了遵守HMO许可条件，需要满足以下标准。另外，可以将有能力的人完成的火灾风险评估，可以提交理事会批准，并且必须包括厨房的火门。这是对多个职业和其他房屋（英格兰）法规（英格兰）规定的许可和管理2006年附表3规定8'规定标准，以决定占用HMO的规定标准，该标准是由特定的最大家庭或个人数量的最大数量''第3（b）（ix）。请注意 - 在较大建筑物内的财产的情况下，可能需要其他工作。例如，努力将建筑物内单个单元之间的火灾检测系统互联，并向公共区域提供火灾检测。
QIAcuity 高多重探针 PCR 试剂盒快速启动方案
† 对于在六个标准 QIAcuity 通道（绿色、黄色、橙色、红色、深红色和远红色）中检测单个目标的多重反应，建议最终测定浓度为 0.8 µM 正向引物、0.8 µM 反向引物和 0.4 µM 探针。使用长斯托克斯位移染料时，需要不同的测定浓度。有关更多详细信息，请参阅 QIAcuity 高多重探针 PCR 试剂盒手册。
将计划和强化学习结合起来解决关系多重域
统计关系学习和AI（starai）[11，32]，另一方面，在存在不同的对象和关系的数量（即在关系领域）的存在。但是，关系RL [8]相对尚未探索，尽管存在某些方法[42]，但它们并不能按照大型任务进行扩展，并且对于多基因设置而言肯定不容易扩展。一个有希望的方向正在利用层次（和关系）计划的组合，以探索多个级别的抽象和RL来学习低级政策[16，20]。受到AI的这些不同子区域的成功的启发，我们采用了一种方法，该方法利用了关系层次规划师的力量作为噪音，关系领域中多种学习的集中式控制器。我们所提出的方法称为多基金关系计划和强化学习（MarePrel），将计划分解，集中控制和代理位置，用于构建特定任务表示的Starai，以及通过这些专业表示的有效和有效学习的深度RL。我们做出以下关键贡献：（1）据我们所知，我们提出了可以跨越多个对象和关系概括的关系构造域的第一个多基因系统。正如我们在相关工作中所显示的那样，多种文献中存在着重要的文献，关系学习以及计划和学习的整合。我们的工作是在多构想系统中将所有这些方向相结合的第一项工作。（2）为了实现这一目标，我们开发了MarePrel，这是一种综合计划和学习体系结构，能够在关系领域的不确定性下进行多种学习。具体而言，玛丽·玛丽（Mareprel）的有效学习和推理能力源于其关系形式的代表，高级计划的分解以及最低级别的深度RL的使用。（3）最后，我们在一些关系多基因领域中证明了我们的AP级的有效性和概括能力。我们将基于不同基于RL的多构基线（包括明确使用子任务信息）进行比较，并说明了我们方法的优越性。本文的其余部分如下：在审查了相关工作并介绍了必要的背景之后，我们概述了我们的多基因框架，并更详细地讨论算法。然后，我们通过讨论未来研究的领域在结束论文之前对一些关系的多种关系领域进行了实验评估。
多重基因组编辑，用于气候富含气候的木本植物
气候变化严重影响了全球森林生态系统，由于温度升高，降水模式转移和极端天气事件，压力木本植物。这些压力威胁着生物多样性，并破坏了森林在碳固换，木材生产和生态系统稳定性中所发挥的重要作用。鉴于树木的少年阶段，传统的森林管理策略，例如选择性育种，无法跟上气候变化的迅速速度。 多路复用基因组编辑，特别是通过CRISPR技术，提供了一种有希望的解决方案，可以加速木本植物中气候富度特征的发展。 通过同时靶向多个基因，多重CRISPR可以有效地修改控制胁迫耐受性，抗病性和其他关键弹性因素的多基因性状。 这项迷你审查研究了多重CRISPR技术在森林管理，育种和农业生态实践中的潜力，展示了它们如何改善树木的弹性并支持可持续林业，以应对气候变化的日益增长的挑战。鉴于树木的少年阶段，传统的森林管理策略，例如选择性育种，无法跟上气候变化的迅速速度。多路复用基因组编辑，特别是通过CRISPR技术，提供了一种有希望的解决方案，可以加速木本植物中气候富度特征的发展。通过同时靶向多个基因，多重CRISPR可以有效地修改控制胁迫耐受性，抗病性和其他关键弹性因素的多基因性状。这项迷你审查研究了多重CRISPR技术在森林管理，育种和农业生态实践中的潜力，展示了它们如何改善树木的弹性并支持可持续林业，以应对气候变化的日益增长的挑战。
CMI：基于CRISPR/Cas9的酿酒酵母高效多重整合
摘要：基因组整合是微生物工业生产中基因表达的首选方法，但传统的基于同源重组的多重整合方法往往存在整合效率低、实验步骤复杂的问题。本文报道了一种基于CRISPR/Cas9的酿酒酵母多重整合（CMI）系统，该系统可在无需预先改造宿主的情况下在单个基因座实现四重整合。以融合蛋白Cas9-Brex27为诱饵，将Rad51重组酶吸引至CRISPR/Cas9系统引入的双链断裂附近。40 bp同源臂可将四重整合效率提高至53.9%，100 bp同源臂可将四重整合效率提高至78%。CMI被用于通过一步转化整合由四个基因组成的异源mogrol生物合成途径，为多重整合提供了一种有效的解决方案。该方法扩展了酿酒酵母的合成生物学工具箱。关键词：CRISPR/Cas9、多重整合、酿酒酵母、Brex27、合成生物学、代谢工程■ 简介
载双重或多重药物的纳米粒子靶向乳腺癌干细胞
乳腺癌是全球女性最常见的癌症，也是导致癌症死亡的主要原因。1 2018 年，全球确诊的新病例超过 200 万，死亡人数超过 626 000。乳腺癌可根据三种重要受体的组织学表达进行分类，即雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2)。2 然而，这种简单的分类远远不能代表该疾病的巨大异质性。3 根据基因分析将乳腺癌分子分类为五个亚型（表 1）可以说是最接近该疾病复杂性的分层方法。激素治疗和靶向治疗的发展显著提高了生存率，除了传统的手术、放射治疗和化学疗法之外，它已成为当前乳腺癌治疗不可或缺的一部分。4
基于DNA的数据存储的隐式神经多重描述
DNA由于其固有的生物分子结构而引起，由于其令人印象深刻的储存密度和长期稳定性，它具有出色的潜力作为数据存储解决方案。但是，开发这种新型媒介有其自身的挑战，尤其是在解决储存和生物操纵引起的错误时。这些挑战进一步由DNA序列的结构限制和成本考虑。响应这些局限性，我们开创了一种新颖的压缩方案和使用神经网络进行DNA数据存储的尖端多重描述编码（MDC）技术。我们的MDC方法引入了一种创新方法，将数据编码为DNA，该方法专门设计用于有效承受错误。值得注意的是，我们的新压缩方案过于表现DNA-DATA存储的经典图像压缩方法。此外，我们的方法比依赖自动编码器的常规MDC方法具有优越性。其独特的优势在于它绕过对广泛模型训练的需求及其对微调冗余水平增强的适应性的能力。实验结果表明，我们的解决方案与现场最新的DNA数据存储方法竞争，提供了出色的压缩率和强大的噪声弹性。
细胞免疫治疗中的多重工程和精准基因编辑
细胞免疫疗法在临床上的出现彻底改变了越来越多人类癌症的治疗前景。基因重编程的免疫细胞，包括嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的免疫效应细胞以及 T 细胞受体 (TCR) 疗法，已在不同难治患者群体中表现出显著的反应。虽然这些新的治疗选择在为相当一部分接受治疗的患者提供长期缓解方面取得了巨大成功，但仍存在许多挑战。注入免疫细胞的体内持久性有限和功能性耗竭以及肿瘤免疫逃逸和靶向肿瘤外毒性只是限制当今基因工程细胞产品效力的一些挑战的例子。正在探索多种工程策略来应对这些挑战。近年来，多重精准基因组编辑的出现提供了一种灵活且高度模块化的工具包，可通过有针对性的基因干预来专门解决其中的一些挑战。这类下一代细胞疗法旨在赋予工程免疫细胞增强的功能，并保护它们免受内在免疫检查点以及恶劣的肿瘤微环境 (TME) 引起的免疫抑制线索的影响。之前将额外的基因改造引入免疫细胞的努力大部分集中在基于核酸酶的工具上，如 CRISPR/Cas9 系统或 TALEN。然而，包括碱基编辑器和引物编辑器在内的核酸酶失活平台最近已经出现，并有望提供一种更安全的途径来重写基因序列并引入大片段转基因 DNA，而不会诱导双链断裂 (DSB)。在这篇综述中，我们讨论了这两个令人兴奋的新兴领域——细胞免疫疗法和精准基因组编辑——如何共同发展，从而大大扩展了设计个性化抗癌治疗的可能性。我们将阐述各种工程策略以及核酸酶依赖性和核酸酶失活的精确基因组编辑工具包如何越来越多地被应用以克服当今的限制，从而构建更有效的细胞疗法。我们将反思新颖的信息丰富的无偏见发现方法如何不断深化我们的理解
基于 DNA 数据存储的隐式神经多重描述
DNA 因其固有的生物分子结构而具有惊人的存储密度和长期稳定性，因此作为数据存储解决方案具有巨大的潜力。然而，开发这种新型介质也面临着一系列挑战，特别是在解决存储和生物操作中出现的错误方面。这些挑战还受到 DNA 序列的结构限制和成本考虑的影响。为了应对这些限制，我们率先开发了一种新型压缩方案和一种利用神经网络进行 DNA 数据存储的尖端多描述编码 (MDC) 技术。我们的 MDC 方法引入了一种将数据编码到 DNA 中的创新方法，专门设计用于有效抵抗错误。值得注意的是，我们的新压缩方案优于用于 DNA 数据存储的经典图像压缩方法。此外，我们的方法比依赖自动编码器的传统 MDC 方法更具优势。其独特优势在于它能够绕过大量模型训练的需要，并且具有增强的微调冗余级别的适应性。实验结果表明，我们的解决方案与该领域的最新 DNA 数据存储方法具有优势，具有卓越的压缩率和强大的抗噪能力。