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原始文章Her2靶向的ADC DX126-262与化学疗法结合使用表明HER2阳性胃癌的抗肿瘤功效
摘要：目标：普罗蛋白转化酶枯草蛋白/KEXIN 9型（PCSK9）抑制剂是一种新型的胆固醇 - 降低胆固醇药物，可以减少动脉粥样硬化，而与全身性脂质变化无关。然而，PCSK9抑制剂预防动脉硬化的机制尚未完全阐明。最近的证据已经揭示了PCSK9抑制剂与氧化应激之间的相关性，这加速了动脉粥样硬化的发展。此外，越来越多的研究表明，自噬可保护脉管系统免受刺激性的影响。因此，这项研究的目的是研究PCSK9抑制对动脉粥样硬化中氧化应激和自噬的作用，并确定自噬是否调节PCSK9抑制作用介导的氧化应激和巨噬细胞中的炎症。方法：雄性载脂蛋白E（APOE） - / - 小鼠喂给高脂饮食（HFD）8周，然后接受PCSK9抑制剂（Evolocumab），媒介物或Evolocumab加上Evolocumab加氯喹（CQ），再进行8周。对照组中的APOE - / - 小鼠定期（即非高脂饮食）喂食16周。在氧化的低密度脂蛋白（OX-LDL）治疗的人类急性单核细胞性白血病细胞系THP-1衍生的巨噬细胞中进行其他体外实验，以模仿动脉粥样硬化的病理生理过程。结果：PCSK9抑制剂治疗减少了氧化应激，脂质沉积和斑块病变区域，并在HFD喂养的APOE-/ - 小鼠中诱导自噬。最重要的是，氯喹（CQ）的给药，一种自噬抑制作用，显着降低了PCSK9抑制剂治疗对HFD喂养的APOE-/ - / - 小鼠的氧化应激，脂质积累，炎症和动脉粥样硬化病变的有益作用。体外实验进一步表明，PCSK9抑制剂增强了由OXLDL处理的THP-1衍生的巨噬细胞中的自噬通量，如自噬体和自染色体的数量增加所示。此外，自噬抑制剂CQ还降低了PCSK9抑制介导的对氧化应激，反应性氧（ROS）的产生（ROS）和OX-LDL处理的THP-1衍生的巨噬细胞中的炎症。结论：这项研究揭示了一种新型的保护机制，PCSK9抑制可增强自噬，从而减少动脉粥样硬化的氧化应激和炎症。
以生物标志物为重点的多药结合疗法和MDX小鼠的重新利用试验
divenne肌肉营养不良是由肌营养不良蛋白缺乏症引发的，但是下游病原体途径，例如膜不稳定性，NFκB激活，线粒体Dys-功能以及TGFβ纤维化途径的诱导，可以认为可以驱动残疾。肌营养不良的替代策略对解决上游肌营养不良症的缺陷有希望。但是，迄今为止的所有方法都使用可能触发下游途径的半功能性营养不良蛋白。因此，即使对于肌营养不良蛋白替代策略，可以靶向多个下流途径的组合疗法对于治疗DMD也很重要。我们试图使用一系列重新塑造的药物在Duchenne肌肉营养不良的MDX小鼠模型中定义药物反应的血液药效生物标志物。四个星期大的MDX小鼠用四种不同的药物单独和组合处理四个星期：媒介物，泼尼松龙，瓦莫洛龙，利妥昔单抗，β-氨基异丁酸（Baiba）（Baiba）（11个治疗组； n = 6/组）。通过在研究终止时通过心脏穿刺收集血液，并使用Somascan Aptamer面板进行蛋白质组学分析（1,310例蛋白酶）。泼尼松龙单独测试并与其他药物结合使用。被发现具有良好的泼尼松龙反应性生物标志物（泼尼松龙增加了56个，降低了39个），重点是NFκB和TGFβ级联。vamorolone共有45个（80％）的生物标志物和13（33％）的生物标志物的生物标志物的13（33％）。比较已发表的人皮质类固醇反应性生物标志物与我们的MDX数据的比较显示，小鼠与人之间的14％（3/22）一致性。利妥昔单抗显示与药物相关的生物标志物更少，其中最重要的是人IgG。另一方面，Baiba治疗（高剂量和低剂量）显示40种血清蛋白的药物相关增加，并降低了5种血清蛋白。我们的结果表明，可以采用生物标志物方法来评估小鼠和人类研究中的药物组合。
自愿性轮运行补充了微肌性基因疗法，以改善MDX小鼠的肌肉功能
我们检验了以下假设：自愿性轮毂运行将补充微型肌营养物基因治疗以改善幼体MDX小鼠的肌肉功能，这是Duchenne肌肉营养不良的模型。MDX小鼠在7周时注射了单剂量的AAV9-CK8-微畸形或媒介物为三组：MDXRGT（RUN，Gene Therapy），MDXGT（无运行，基因治疗，基因治疗）或MDX（无运行，无基因治疗）。野生型（WT）小鼠被分配给WTR（RUN）和WT（无运行）组。wtrand mdxrgtperformed自愿车轮运行21周；其余的组是笼子活跃的。在治疗的小鼠的心脏和肢体肌肉中，微肺炎的强大表达出现。mdxrgt与mdxgt小鼠的股四头肌中的微肌营养物增加增加，但在脱粒率中的水平降低。与所有组相比，MDX最终跑步机疲劳时间都降低，MDXGT的改善，MDXRGT中的最高。MDXRGT和WTR的每周跑步距离（km）和最终胎面疲劳时间都相似。明显地，MDXRGT diaphragm diaphragm power仅挽救了WT的60％，这表明跑步的负面影响。然而，MDXRGT隔膜中的纤维类型分布的计量变化可能表明适应了贸易能力的耐力。与基线相比，MDXGT和MDXRGT与所有其他组相对于基线值在体内最大底层扭矩相对于基线值较大。 在MDXGT动物中，红色四四稻的线粒体呼吸速率显着改善，但是在MDXRGT组中观察到了最大的生物能有益。 与微滞后蛋白在体内最大底层扭矩相对于基线值较大。在MDXGT动物中，红色四四稻的线粒体呼吸速率显着改善，但是在MDXRGT组中观察到了最大的生物能有益。与微滞后蛋白其他评估显示，相对于WT，MDXGT和MDXRGT肌肉的完全功能恢复部分。这些数据表明，在年轻的MDX小鼠中，自愿性车轮和微肌营养物基因治疗相结合，改善了全身性能，影响肌肉的功能差异，减轻了能量的定性，但也揭示了一些有害的运动作用。
o r i g i n a l r e s a r c h viloxazine在大鼠前额叶CO
背景：一种非刺激性注意力缺陷/多动症（ADHD）治疗的Viloxazine ER（Viloxazine扩展释放胶囊；Qelbree®）已知活性是去甲肾上腺素（NE）转运蛋白（NE）转运蛋白（NE）抑制剂。体外研究还显示了对特异性5-羟色胺（5-HT）受体的直接药理作用，但对5-羟色胺转运蛋白（SERT）却没有。大鼠的体内微透析研究表明仙子（50 mg/kg i.p.）增加了细胞外5-HT，NE和多巴胺（DA），前额叶皮层（PFC）是ADHD病理学中的关键大脑区域。本研究评估了这些影响是否在临床相关浓度下发生。方法：微透析实验是在自由移动的Sprague-Dawley大鼠（男性，8周）中进行的。viloxazine（1，3，10，30 mg/kg）进行施用，以建立大鼠的剂量范围，在大鼠中，Viloxazine血浆浓度与ADHD施用的viloxazine ER的ADHD治疗剂量的个体相一致。未结合的杀伤嗪，NE，5-HT，NE和NE和5-HT代谢产物（3,5-二羟基苯基乙醇[DHPG]和5-羟基丁乙酸[5-HIAA]）在PFC的遗传性遗传含量中测量。鉴定出治疗相关的剂量（30 mg/kg）后，使用30和50 mg/kg仙子的Viloxazine重复该实验（在先前的研究中增加了50 mg/kg NE，5-HT和DA）。结果：以30 mg/kg为单位的大鼠中的凡洛沙嗪（Viloxazine Unbound（游离药物）血浆浓度与ADHD患者服用临床有效剂量的个体的游离药物浓度（基于经过验证的种群PK模型）。Viloxazine 30 mg/kg明显增加了细胞外NE，5-HT和DA PFC水平与媒介物相比。伴随的DHPG降低，而不是5-HIAA，支持毗洛氧嗪对净而不是SERT的抑制作用。结论：在临床上相关的浓度下，仙子会增加PFC NE，DA和5-HT。5-HT的前额叶增强似乎不是由于5-HT的再摄取抑制作用而引起的，但可能与5-HT神经元的激活有关。血清素能作用在ADHD治疗中的潜在治疗作用值得进一步探索。
同种异体椎间盘祖细胞安全增加椎间盘的体积并改善腰椎椎间盘退化患者的疼痛，残疾和生活质量 - 由FDA批准的生物治疗随机临床试验的分解
背景：源自椎间盘组织的祖细胞在临床前研究中表现出免疫调节和再生特性。我们报告了美国食品和药物管理局的安全性和功效结果，这些细胞批准了这些细胞的临床试验，以治疗有症状的退行性椎间盘疾病。方法：有60例有症状的单层腰椎退化性椎间盘疾病（平均年龄37.9岁，男性平均60％）的患者参加了13个临床部位的随机，双盲，安慰剂对照的I期II/II期研究。他们被随机地接受低剂量细胞（n = 20），高剂量细胞（n = 20），单独使用媒介物（n = 10）或安慰剂（n = 10）的单次验证内注射。主要终点是平均视觉模拟量表（VAS）在52周时疼痛改善> 30％。光盘量进行了放射学评估。不良事件（AES），无论它们是否与治疗有关。在基线时在4、12、26、52、78和104周后评估患者。结果：在第52周，高剂量组的平均VAS百分比降低了基线（-62.8％，p = 0.0005），达到了腰痛改善的终点> 30％；平均变化也明显大于20点下降的最小临床上重要差异（-42.8，p = 0.001）。该临床改进在第104周保持。车辆组的VAS显着较小（–52.8％，p = 0.044），而低剂量和安慰剂组则表现出非显着改善。少数患者（18.3％）报告了AES严重的AE。只有高剂量组的圆盘体积发生重大变化，在52周时，平均值增加了249.0 mm 3（p = 0.028），104周时402.1 mm 3（p = 0.028）。总体而言，有6.7％的患者经历了严重的AE，全部在车辆（n = 1）或安慰剂（n = 3）组中，无关。结论：高剂量的同种异体盘祖细胞在一次验证术后注射后1年对背痛和椎间盘的体积产生统计学意义，有意义的改善，并且安全且耐受性良好。这些改进是在注射后2年维持的。证据级别：1。临床试验登记：NCT03347708 - 评估可注射椎间盘细胞疗法的安全性和初步疗效的研究，这是一种有症状的腰椎椎间盘变性的治疗方法。
同种异体椎间盘祖细胞安全增加椎间盘的体积并改善腰椎椎间盘退化患者的疼痛，残疾和生活质量 - 由FDA批准的生物治疗随机临床试验的分解
背景：源自椎间盘组织的祖细胞在临床前研究中表现出免疫调节和再生特性。我们报告了美国食品和药物管理局的安全性和功效结果，这些细胞批准了这些细胞的临床试验，以治疗有症状的退行性椎间盘疾病。方法：有60例有症状的单层腰椎退化性椎间盘疾病（平均年龄37.9岁，男性平均60％）的患者参加了13个临床部位的随机，双盲，安慰剂对照的I期II/II期研究。他们被随机地接受低剂量细胞（n = 20），高剂量细胞（n = 20），单独使用媒介物（n = 10）或安慰剂（n = 10）的单次验证内注射。主要终点是平均视觉模拟量表（VAS）在52周时疼痛改善> 30％。光盘量进行了放射学评估。不良事件（AES），无论它们是否与治疗有关。在基线时在4、12、26、52、78和104周后评估患者。结果：在第52周，高剂量组的平均VAS百分比降低了基线（-62.8％，p = 0.0005），达到了腰痛改善的终点> 30％；平均变化也明显大于20点下降的最小临床上重要差异（-42.8，p = 0.001）。该临床改进在第104周保持。车辆组的VAS显着较小（–52.8％，p = 0.044），而低剂量和安慰剂组则表现出非显着改善。少数患者（18.3％）报告了AES严重的AE。只有高剂量组的圆盘体积发生重大变化，在52周时，平均值增加了249.0 mm 3（p = 0.028），104周时402.1 mm 3（p = 0.028）。总体而言，有6.7％的患者经历了严重的AE，全部在车辆（n = 1）或安慰剂（n = 3）组中，无关。结论：高剂量的同种异体盘祖细胞在一次验证术后注射后1年对背痛和椎间盘的体积产生统计学意义，有意义的改善，并且安全且耐受性良好。这些改进是在注射后2年维持的。证据级别：1。临床试验登记：NCT03347708 - 评估可注射椎间盘细胞疗法的安全性和初步疗效的研究，这是一种有症状的腰椎椎间盘变性的治疗方法。
文章
背景：抗生素给药会导致肠道菌群和免疫系统改变影响健康。牛乳铁蛋白是一种牛奶蛋白，具有抗癌，抗炎，抗菌和免疫调节剂活性。的目的是研究天然和铁饱和乳铁蛋白逆转木林霉素对鼠模型中肠道霉素对肠道微生物群和肠收缩受体（TLRS）表达的影响的能力。方法：雄性C57BL/6小鼠用媒介物，克林霉素（Clin），本地牛乳酸铁蛋白（NLF），NLF + Clindamycin（NLF_Clin），铁饱和的牛乳脂素（SLF）和SLF + Clindamycin（SLF + clindamycin（Slf_clin（Slf_clin））。粪便样品，并提取细菌DNA。进行了16S rRNA V4高变量基因区域的测序以评估微生物组成。通过qPCR在小鼠结肠中测定TLR的mRNA表达水平（1-9）。 Pearson相关测试是在细菌之间进行的，显示样品之间的丰度差异，TLR2，TLR8和TLR9。 结果：β多样性分析表明，车辆的微生物群落与Clin，NLF_Clin和SLF_Clin的社区不同。 在家庭一级，临床组的细菌科，prevotellaceae和rikenellaceae降低，使用NLF或SLF的治疗恢复了这些影响。 临床降低了TLR2，TLR8和TLR9和SLF的表达，从而恢复了这些受体表达的降低。 最后，TLR8与Rikenellaceae的丰度正相关。通过qPCR在小鼠结肠中测定TLR的mRNA表达水平（1-9）。Pearson相关测试是在细菌之间进行的，显示样品之间的丰度差异，TLR2，TLR8和TLR9。结果：β多样性分析表明，车辆的微生物群落与Clin，NLF_Clin和SLF_Clin的社区不同。在家庭一级，临床组的细菌科，prevotellaceae和rikenellaceae降低，使用NLF或SLF的治疗恢复了这些影响。临床降低了TLR2，TLR8和TLR9和SLF的表达，从而恢复了这些受体表达的降低。最后，TLR8与Rikenellaceae的丰度正相关。结论：在克林霉素引起的肠道营养不良的情况下，乳铁蛋白恢复了某些抗炎细菌和TLR的正常水平，因此可能是添加到功能性食品中的好成分。
技术规格表
NCM0010预期用途板计数琼脂（标准方法琼脂）用于在实验室环境中在水，废水，食品和乳制品中枚举细菌。板数琼脂不适用于诊断人类的疾病或其他疾病。此公式符合ISO 4833-1＆2：2013，ISO 17410：2001，美国公共卫生协会（APHA），官方分析化学家协会（AOAC）和FDA细菌学分析手册。描述板数琼脂（标准方法琼脂）没有选择性补充剂，并且相对较丰富，使其非常适合列出可行生物体，遵循浇注板法或可以与螺旋式plater耦合的表面板法。平板计数琼脂（标准方法琼脂）也称为胰蛋白葡萄糖酵母琼脂。在标准方法过程中指定了此公式。典型的配方蛋白5.0 g/l酵母提取物的酶摘要2.5 g/l右旋糖（葡萄糖）1.0 g/l琼脂15.0 g/l * * 9 - 18 g根据凝胶强度最终pH：7.0±0.2：7.0±0.2在25°C时，在25°C公式下符合符合性能，以符合性能的性能。预防措施1。请参阅SDS准备1。将媒介物悬挂在一升纯净水中。2。频繁搅动的热量并煮沸一分钟以完全溶解培养基。3。在121°C的高压灭菌15分钟。4。冷却至45-50°C。准备好的外观：制备的培养基是痕迹到略带朦胧，浅米色到中等琥珀色。测试程序 - 通常相关的方法•通过浇注板方法在30°C列举食物 - 请参阅ISO 4833-1：2013•通过表面镀层方法在30°C下枚举食物 - 请参阅ISO 4833-2：2013：2013•用于列出精神拨入的方法，请参见ISO MICROFOLOPHIC MICROPORECORING SEDING•ISINGINE• APHA，AOAC或FDA-BAM质量控制规格脱水外观：粉末是均匀的，自由流动和浅米色的。预期的文化反应：该培养基是根据标签方向制备的，并接种了下面列出的生物。在30±1°C的有氧培养物中孵育，并在69-75小时内检查生长。
GABAA受体参与抗抑郁药...
背景：类黄酮菊花会在大鼠中产生快速和持久的抗焦虑和抗抑郁样作用。然而，尚不清楚低剂量和高剂量的克莱辛是否通过伽马 - 氨基丁酸亚型A（GABA A）受体产生差异性抗吸收性效应。因此，这项工作的目的是比较一项纵向研究中的低剂量和高剂量的克莱辛对抑郁症的影响。此外，将克莱辛与血清素能氟西汀和γ-氨基丁酸（GABA）Ergic Allopregnanolone进行了比较，并且还研究了慢性治疗后与GABA A受体的参与。方法：将雄性Wistar大鼠分配为五组（n = 8）：媒介物，1 mg/kg chrysin，5 mg/kg chrysin，1 mg/kg氟西汀和1 mg/kg的杂种。在第一个实验中，每天注射治疗，并在治疗的0、1、14和28天和最终治疗后48小时评估对运动活性和强制游泳测试的影响。在第二个实验中，将类似的组用注射1 mg/kg picrototoxin进行28天治疗，以研究GABA A受体的作用。根据实验设计，将方差（ANOVA）测试的单向分析（ANOVA）用于统计分析，p <0.05设置为显着性的标准。结果：在这两个实验中，治疗都没有改变运动活性。然而，在强制游泳测试中，低剂量的克莱辛，异烷醇酮和氟西汀逐渐产生抗抑郁药样作用，并在治疗后48小时维持这种作用，除了低剂量的Chrysin。picrotoxin阻断了低剂量克莱辛产生的抗抑郁药样作用，但不会影响高剂量的克莱辛，异源性异烷醇或氟西汀产生的抗抑郁药。结论：低剂量和高剂量的克莱辛引起的差异抗抑郁样作用是时间依赖的。低剂量的金沙蛋白会产生快速的抗抑郁样作用，而高剂量的克莱斯蛋白会产生延迟但持续的效果，甚至在戒断后48小时。高剂量克莱辛的作用与Allopregnanolone和Fluoxetine观察到的作用相似。低chrysin的抗抑郁样作用的机制似乎是Gabaergic的，而高剂量的Chrysin的作用可能涉及其他与5-羟色胺能系统有关的神经传递和神经调节系统。
生物安全和生物安全的新边界
生物技术具有为可持续发展做出贡献的巨大潜力。在过去的18个月中，它使方法能够快速部署方法来检测，治疗和保护人们免受SARS-COV-2的感染（Baek等，2020； Beigel等，2020； Voysey等，2021）。此外，基因编辑有望通过治疗遗传性疾病的治疗，对遗传性疾病的治疗，农业害虫的控制，危险人类病原体的媒介物的控制以及对健康饮食的生产和生产生产的生产生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而代替了生产的生产，从而彻底改变了医学，公共卫生，农业，农业和制造业。生产众多产品（Barrangou和Doudna，2016； Collins，2018； Ricroch，2019； Clarke and Kitney，2020）。尽管如此，如果相关风险无法很好地管理，生物技术的应用可能会造成严重伤害。功能性研究可能会增加我们对病原体进化的了解；但是，如果实验室遏制失败或使用新知识来开发生物武器，也可能会引起灾难性影响（Duprex等，2015）。使用基因编辑来治疗疾病，尤其是通过可遗传的修改，就代代相传的风险以及可能加剧健康不平等的情况提出了许多问题（Vasiliou等，2016）。和在基因修饰（GM）作物的25年内，在农业中使用生物技术在农业中仍然存在争议。支持者指出，对于种植转基因作物的农民，农药的使用减少，更大的碳固执以及增加的产量和利益（Brookes and Barfoot，2018）。相比之下，批评家声称，通用农作物的使用永久存在工业农业的有害环境和社会后果（Wilson等，2021）。为了意识到生物技术的潜力，社会必须设想生物安全和生物安全性不仅仅是仅仅遏制已经经过生物工程的生物。生物安全和生物安全性应寻求持续改进政策和决策，以优化机会与风险之间的平衡，以便为社会问题找到可持续的解决方案。我讨论了必须开放的三个新领域，以实现这一目标：政治领导地做出和证明将生物技术用于可持续发展的选择；鼓励创新的法规；以及企业的负责任创新和民间社会负责任的参与。