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长期在小鼠成纤维细胞植入物中逆转录病毒介导的基因转移的体内表达
当前的基因治疗模型涉及逆转录病毒介导的遗传材料转移到源自各种体细胞组织的细胞中，包括造血系统的细胞，成纤维细胞，肝细胞，内皮细胞和成肌细胞（1、2）。我们先前已经描述了一种通过小鼠皮肤成纤维细胞逆转录病毒感染的基因产物传递方法（3）。我们先前在成纤维细胞研究中使用的转导基因是人和狗因子IX cDNA（3，4）。尽管在组织培养中可以实现高水平的持续性，而当在啮齿动物的同种异体移植中移植时，这些成纤维细胞仅在短时间内就产生了大量因子IX（3，5）。从理论上讲，体内表达的短期可能归因于不同的因素：（i）宿主对外源性因子IX的免疫反应； （ii）移植后外国细胞的破坏； （IIM）一旦将转导细胞移植到动物的转移基因的转录基因转录的特异性下降。已经表明（3，5），植入改良的成纤维细胞后，对人类因子IX的抗体存在，这至少可以解释，部分原因是第IX因子的短期。在这项工作中，使用不同的启动子来控制8-半乳糖苷酶的表达，我们证明，在组织培养中，长期表达可以轻松获得，但指导感兴趣基因转录的启动子的类型可能是决定体内长期表达的关键因素之一。
小鼠：T细胞的耐受性诱导
摘要H-2Q小鼠（DBA/1）在一种免疫化方案后，对合成氨基酸聚合物（Glu，Ala，Tyrio）的抗体反应不会产生与其他H-2等位基因的小鼠菌株的良好抗体反应后。它们的胸腺细胞显示出这种抗原的证据，因为它们在脾脏中遇到抗原时合成了DNA。由于胸腺细胞无法对第二种免疫反应（GLU，ALA，Tyrio），因此此识别事件不会像遗传重复中那样导致记忆产生。无反应的小鼠在与免疫原性携带者复杂化时，确实会制造抗体（Glu，Ala，Tyrio），但是先前使用游离聚合物的治疗可以暂时废除这种反应。因此，我们建议这些小鼠无响应的基础是它们的T细胞（胸腺加工的淋巴细胞）具有过分的促进性，可以成为（或诱导其他细胞变得不可降低）耐受性耐受性。
体内腺嘌呤碱基编辑恢复了C282Y并改善了血色素沉重小鼠的铁代谢
血色素沉着症是白人种群中最常见的遗传代谢疾病之一，主要起源于HFE基因中的纯合C282Y突变。g>在基因的845位置的转变会导致HFE蛋白的折叠折叠，最终导致其在细胞膜上不存在。因此，与转素受体1和2缺乏相互作用导致系统性铁超载。我们在高度精确的细胞培养分析中筛选了潜在的GRNA，并应用了表达腺嘌呤基础编辑器ABE7.10的AAV8拆分矢量，并在129- HFE TM.1.1.1NCA小鼠中筛选了我们的候选GRNA。在这里，我们表明我们的治疗载体单次注射导致基因校正率> 10％，并且肝脏中铁代谢的改善。我们的研究提出了针对影响人类最常见的遗传疾病之一的靶向基因矫正疗法的概念验证。
RB705小鼠抗人TCRCβ2
描述SAM.2.RMAB是一种重组单克隆抗体，识别由大部分CD4+和CD8+ T细胞表达的TCRCβ2。胸腺细胞和成熟的外周T细胞主要表达由由二硫键型跨膜α和β链亚基组成的抗原的异二聚体T细胞受体（TCRαβ）。TCRα亚基的常数区域由TRAC编码，而TCRβ亚基由TCRCβ2的TCRCβ1或TCRB2的两个高度同源恒定区域基因中的任何一个，TCRB1中的任何一个，TCRB1。JOVI.1抗体替代地识别由其他TCRαβ+ T细胞表达的TCRCβ1。这些抗体在多色染色和流式细胞仪分析中有效使用，以识别和表征异构细胞种群中TCRCβ1+或TCRCβ2+ T细胞的本质。
利用国产基因组编辑技术对小鼠、大鼠受精卵进行大规模基因组编辑……
这项研究得到了日本学术振兴会 (JSPS) KAKENHI（资助编号：18H03974、19KK0401、22K19238、23H00367、24K02010、22H04922（AdAMS））、日本科学技术振兴机构 COI-NEXT（JPMJPF2010）和日本医疗研究发展机构 (AMED)（24bm12230009）的支持。 名词解释（注1） CRISPR-Cas3：许多细菌都有一种名为CRISPR-Cas系统的防御系统，类似于适应性免疫。 CRISPR-Cas3属于1类CRISPR系统，2019年被报道为一种使用多蛋白复合物人工切割DNA的国产基因组编辑工具。 （注2）脱靶突变：在基因组编辑技术中，DNA序列中非预期的突变发生在特定目标序列以外的位置。最大限度地减少脱靶突变被认为对于基因组编辑技术的高度安全性至关重要。 （注3）长读测序：与传统方法相比，一次分析更长片段的DNA或RNA碱基序列的技术。在本研究中，我们使用了纳米孔测序方法，这是一种通过将序列穿过纳米级孔（纳米孔）实现高速解码的技术。
特定的TLR9缺陷NOD小鼠促进IL -10 -orca
1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是胰岛素降低和导致的高血糖（1）。t淋巴细胞，免疫细胞的其他亚群和先天免疫的分子在介导和调节T1D发育的免疫疗法中起重要作用，从而导致胰岛素缺乏效率（2）。tlr9是一种重要的先天免疫受体，识别鸟嘌呤 - 酪氨酸 - 病原体和自我DNA的富DNA以及短的单链合成DNA 5' - 环磷酸 - 磷酸 - 瓜氨酸-3'（CPG）（CPG）（3）。TLR9在某些自身免疫性疾病的发展中起着重要作用（4），其中包括全身性红斑狼疮（SLE），自身免疫性甲状腺炎（5）和自身免疫性肾疾病（6）。我们以前的工作发现，自身免疫性糖尿病的发生率在系统性TLR9降低和B细胞特异性TLR9降低的NOD小鼠中显着延迟（7，8）。这种保护部分是由免疫调节白介素-10（IL-10）（8）的表达增加，CD73 + T细胞的增强表达和调节功能以及改善的胰岛B细胞功能（7，9）介导的。除了遗传因素外，在过去的三十年中，T1D发病率的迅速增加表明，环境因素在T1D发展中可能起重要作用（10）。肠道菌群作为关键的环境因素之一，可以作为T1D发展中的调解人，并且在动物模型和人类研究中的研究中支持了这一假设（11-14）。但是，有关肠道屏障在T1D发育中的作用的当前知识是不一致的。肠道微生物群的影响通过多种模态的发展，其中一种是由于肠道微生物组的营养不良而改变了肠屏障功能，这似乎有助于T1D发育（15）。一些研究表明，由于菌群改变及其代谢产物而导致的肠道渗透性的变化通过募集胰岛反应性T细胞在动物模型中的发展（16）促进了T1D的发展（17），对腔内抗原的渗透性增加（17）和放大的免疫信号囊泡（18）。然而，低剂量化学物质会在小鼠中诱导胰岛素依赖性糖尿病而不会影响肠道通透性，这表明在这种动物模型中，T1D的发展并不是绝对必需的肠道通透性（19）。在糖尿病点头与年龄匹配的非糖尿病NOD小鼠的肠道通透性差异也没有差异（20）。的确，旨在改善肠道屏障的疗法对改变T1D发育的影响很小（20，21）。很明显，需要进一步研究肠道通透性之间的关系，肠道通透性受到多种因素影响，并且需要T1D的发展。几万亿微生物与宿主共生，对宿主代谢和免疫系统做出了重要的贡献（22）。是通过动物和人类临床试验的实验的结果表明，粪便菌群移植后，肠道菌群转移到了类似于粪便供体的代谢表型（23-25）。粘膜中的免疫细胞中有大量的B细胞
纯化的小鼠抗DNA聚合酶Δ
描述DNA序列中的误差是由环境因素引起的，或在复制过程中由DNA聚合酶造成的。如果未检查，这些错误可能会累积遗传损害，以使细胞无法再起作用。因此，DNA修复过程涉及切除受损序列的机制以及适当序列的重新合成和连接。在哺乳动物细胞中，该校对功能在50kDa亚基的异二聚体（POL）δδ二个亚基的DNA聚合酶（POL）δ中取决于，在PCNA（增殖细胞核抗原）和125KDA催化亚基的存在下刺激POLδ活性。催化亚基具有3'至5'的核酸外切酶活性，将polδ与polα和polβ区分开。 polδ也是DNA复制的核心，在复制叉处的铅链合成中起作用。该催化亚基被G1依赖性激酶 - 周期蛋白复合物磷酸化，并通过其N末端249氨基酸与CDK2相互作用。但是，磷酸化对POLδ活性几乎没有影响。因此，DNA聚合酶ä对于DNA复制至关重要，并且在DNA切除修复过程中替换受损序列的能力是独一无二的。
肠道小鼠模型中的肠道菌群和代谢产物变化
偏头痛是一种普遍的临床疾病，其特征是复发性单侧跳动头痛发作，并伴随着恶心，呕吐，恐惧症和恐惧症等症状。尽管发生了常见，但偏头痛的诊断，病理生理和治疗仍然存在争议。广泛的研究已将肠道微生物群涉及各种中枢神经系统疾病，包括焦虑症，抑郁症和帕金森氏病。一些研究还表明，偏头痛可能源于对神经激素和代谢的中断。这项研究旨在研究偏头痛小鼠模型和正常小鼠之间肠道微生物群和代谢产物的差异，以阐明潜在的机制和潜在的治疗方法。在偏头痛小鼠模型和正常小鼠之间观察到肠道微生物组成的明显差异，表明这些变化与偏头痛的发病机理之间存在潜在的相关性。这项研究提供了肠道菌群组成和偏头痛小鼠模型和正常小鼠之间代谢物差异的证据，这表明Akkermansiaceae构成了假注射小鼠组中最丰富的分类群，而Lachnospiraceae构成了迁移小鼠模型组中最普遍的组。Akkermansia Muciniphila和Lachnospileceae细菌与代谢产物的丰富性之间的关联表明它们在偏头痛发病机理中的潜在作用。在偏头痛的小鼠中观察到的lachnospileaceae的丰度及其与代谢物变化的相关性表明它可能会影响宿主的健康。因此，益生菌治疗是偏头痛的可能治疗方法。此外，在偏头痛小鼠和正常小鼠之间观察到肠道代谢产物的显着差异。这些变化涵盖了多种代谢途径，表明代谢障碍也可能有助于偏头痛的发展。
通过解决迷宫的增强学习对小鼠的基底神经节进行建模
本文的目的是通过深度增强学习对小鼠大脑的基底神经节功能进行建模。众所周知，基底神经节可以提供带有皮质直接影响运动功能的反馈回路。基底神经节中的大多数神经元都是抑制性或多巴胺能。这类似于加强学习的奖励体系。由于几乎不可能对基底神经节的整个应用进行建模，因此本文将重点介绍在迷宫的应用程序中对基底神经节进行建模，其中鼠标在迷宫中，并且需要找到“一块奶酪”（奖励）。这种现实世界的测试通常是在小鼠上进行的，并很好地展示了如何通过增强学习，通过奖励模仿学习[1]。在这种情况下，将在模拟动作方面抽象出其他相关领域（如感觉皮层和运动皮层）的功能和建模。总体而言，通过增强学习对基础神经节的关键功能将是其在行动选择和学习中的用途。
可注射纳米电极的非谐振动力可以自由移动的小鼠无线深脑刺激
越来越多的可再生能源的使用会导致间歇性发电的更高份额。在本文中，我们开发了Flexies，这是一种新的开源电力系统优化模型，以确定可再生电力发电技术和灵活性技术的成本效率部署。我们在2030年，2040年和2050年的中欧（瑞士，奥地利，法国，德国和意大利）的电力系统案例研究中应用弹性。案例研究表明，由多个天然气存储组成的低碳发电，电池和电力汽油在2050年的成本效益 - 而不是在燃气轮机中燃烧天然气。这样的脱级奖励电源系统可能会提前成本效益，假设碳价格足够高。此外，我们发现，由于电力储存的需求较低，陆上风被优先于高度挥发性太阳能。互连可实现均匀发电技术的更高股份（ON - 和近海风，透明，生物量浪费），并减少对太阳能和存储的需求。因此，与隔离国家的情况相比，互连将总发电量降低了8.2％，系统成本最多将高达16.3％，碳当量排放量最多增加9.0％。最后，我们观察到脱碳化电力系统需要从运营到投资阶段的成本转变，并且总的正常化成本可能高于电力市场价格。因此，可能需要新的机制来激励脱碳化功率系统。