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遗传和慢性人类心脏病和实验动物模型中Ca2+通道的功能障碍
摘要：慢性心脏病，例如冠心病，心力衰竭，继发性动脉高血压以及扩张和肥厚的心肌病，是广泛的，并且死亡率和残疾的发生率很高。这些疾病大多数的特征是心律不齐，传导和收缩率疾病。此外，心脏的电活动的中断，广泛的异位焦点和心力衰竭的出现都是许多严重的遗传性疾病的症状。导致心脏病发展的分子机制与细胞膜的渗透性和兴奋性受损相关，主要是由于心脏Ca 2+通道的功能障碍引起的。在过去的50年中，在心血管细胞中发现了100多种离子通道。这些通道和心脏病理的活性以及一般细胞生物学功能之间的关系已在体内和原位进行了多种细胞类型和实验动物模型的深入研究。在这篇综述中，我讨论了人类L-和T型电压基因通道的遗传Ca 2+通道病的起源核苷酸门控（HCN）和瞬态受体电位（TRP）通道，在人类心脏病理发展中，以及对动物模型或体外进行的这些通道功能障碍的有希望的实验研究的各个方面。
实现深度学习技术的混合方法 -
本文提出了一种新的定制杂种方法，用于使用电力学（ECG）早期检测心脏异常。ECG是一种生物电信信号，有助于监测心脏的电活动。它可以提供有关心脏正常和异常生理的健康信息。心脏异常的早期诊断对于心脏患者避免中风或心脏猝死至关重要。本文的主要目的是检测可能损害心脏功能的关键节拍。最初，经过修改的pan – tompkins算法确定了特征点，以心跳分割为由。随后，提出了不同的混合深卷积神经网络（CNN）来实验标准和实时的长期ECG数据库。这项工作成功地分类了几种心脏搏动，例如上室室异位搏动（SVE），心室节拍（VE），室内室内传导障碍节拍（IVCD）和正常的节拍（n）。获得的分类结果显示，MIT – BIH数据库的F 1分数为99.28％，而F 1得分为99.24％，而实时获得的数据库的下降精度为99.12％。
clarin-2基因补充持久地保留了渐进听力损失模型中的听力
听力损失是影响全世界数百万人的目前有限治疗方案的主要健康问题。在Clarin-2降低的CLRN2 /小鼠中，此处用作进行性听力丧失的模型，除了先前证明的头发束结构和机械电透射的缺陷外，我们还报告了突触听觉差异。，我们寻求对病毒介导的基因脱粒的深入评估，作为这些助听器障碍小鼠的一种疗法。补充鼠CLRN2或人类CLRN2基因在处理过的CLRN2 /小鼠中正常听力。相反，在与中度到重度后听力损失的患者中鉴定出的CLRN2的突变形式，无法防止听力损失。clarin-2的异位表达成功地阻止了立体胶体的丧失，保持正常的机械转导，保留的内毛细胞突触功能，并确保随时间的时间差异。在丢失转导的立体核细胞之前交付CLRN2时，观察到最大听力保存。我们的发现表明，基因治疗对于治疗与CLRN2患者突变相关的语言后听力障碍和与年龄相关的聋人有效。
dlk1-dio3簇miRNA调节杜钦肌营养不良症的营养不良肌肉中的线粒体功能
divenne肌肉营养不良（DMD）是由肌营养不良蛋白表达受损引起的严重肌肉疾病。虽然线粒体功能障碍被认为在DMD中起着重要作用，但这种功能障碍的机制仍然有意义。在这里我们证明，在DMD和其他肌肉运动障碍中，大量的DLK1-DIO3聚集的miRNA（DD-MIRNA）在再生肌纤维和血清中的再生。为了表征这种功能障碍的生物学作用，在小鼠肌肉中同时在体内过度表达了14个DD-MIRNA。转录组分析揭示了肌肉异位过表达14个DD-MIRNA和MDX diaphragm的高度相似的变化，具有自然上调的DD-MIRNA。在通常失调的途径中，我们发现抑制线粒体代谢，尤其是氧化磷酸化（OXPHOS）。在IPS衍生的骨骼肌管中击倒DD-MIRNA导致OXPHOS活性增加。数据表明（1）DD-MIRNA是DMD肌肉中营养不良变化的重要介体，（2）线粒体代谢，尤其是通过协调的上调节的DD-MIRNA在DMD中靶向DMD。这些发现提供了有关肌肉营养不良中线粒体功能障碍的机理的洞察力。
癌症
摘要：（1）背景：铁凋亡是一种与细胞凋亡的细胞死亡程序有关，涉及包括癌症在内的许多疾病。新兴证据表明，铁铁作用是癌症治疗的有前途的途径，但是缺乏对铁腐病调节的机械理解和缺乏对螺旋病诱导剂敏感的生物标志物的缺乏，这显着妨碍了基于肥大的疗法的实用性。（2）方法：我们通过将小分子化合物的敏感性（n = 481）与固体癌细胞系的转录组（n = 659）相关联，进行了集成数据集分析，以识别候选药物，并具有诱导肥大症的潜力。通过询问泛溶细胞的转录组数据来审问螺栓诱导剂（n = 7）的药物效应（n = 7）的药物效应来定义可推广的基因信号。 （3）结果：我们第一次报告了诱导泛胞菌和抗抗精神病患者的可推广基因特征的药物化合物的全面鉴定。 我们进一步揭示了小细胞肺癌（SCLC）和异位酸脱氢酶（IDH1 / 2） - 突变剂脑肿瘤显示出促肥力基因签名的富集，这表明SCLC和IDH肿瘤具有独特的脆弱性，对纤毛诱导者的肿瘤具有独特的脆弱性。 最后，我们证明了靶向I类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）显着增强了肺癌细胞中Erastin引起的肌蛋白（一种诱导甲状腺毒性诱导剂）引起的甲状腺毒细胞死亡，揭示了先前低调的HDAC在甲状腺毒作用调控中的作用不足。可推广的基因信号。（3）结果：我们第一次报告了诱导泛胞菌和抗抗精神病患者的可推广基因特征的药物化合物的全面鉴定。我们进一步揭示了小细胞肺癌（SCLC）和异位酸脱氢酶（IDH1 / 2） - 突变剂脑肿瘤显示出促肥力基因签名的富集，这表明SCLC和IDH肿瘤具有独特的脆弱性，对纤毛诱导者的肿瘤具有独特的脆弱性。最后，我们证明了靶向I类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）显着增强了肺癌细胞中Erastin引起的肌蛋白（一种诱导甲状腺毒性诱导剂）引起的甲状腺毒细胞死亡，揭示了先前低调的HDAC在甲状腺毒作用调控中的作用不足。（4）结论：我们的工作揭示了调节癌症中铁凋亡的新型药物化合物和基因网络，从而阐明了铁凋亡的机制，并可能促进生物标志物引导的基于铁毒性治疗的层。
研究材料
纸质代码：17UCH07物理化学（60小时）内部评估标记：25外部标记：75 Unit-I化学平衡1.1。平衡常数的热动力学推导-KP，KC，KC和KX - KP，KC和KX-Standard standard standard donefria的自由化的hoff Isofe iSOther-d donder iS hoff iSother-d Donder的均化学治疗（衍生） - 平衡常数hoff等距压力依赖的温度依赖性的平衡常数依赖性。1.2。吸附 - 吸附等温线的物理和化学吸附类型 - 芬格利希吸附等异位衍生等异位吸附等温线（Bet shot sotherm（suptionates hose）bet equation（statement）。单元II化学动力学-I 2.1.二阶反应的速率常数的源 - 当反应物以不同的初始浓度取时 - 当反应物以相同的初始浓度以相同的初始浓度取用时 - 在相同初始浓度时采取反应物的II级反应速率速率常数的速率常数。对第二和三阶反应的半衰期的衍生，具有相等的初始反应物浓度。2.2.在动力学 - 量化，测量，极化法和色彩法的研究中，确定反应实验方法的顺序的方法。2.3。温度对Arrhenius频率因子激活能量确定性的ARRHENIUS方程概念的反应速率衍生作用的影响。lindemann单分子反应的理论。激活和激活熵的自由能的重要性。4.5。单位III化学动力学-II 3.1。碰撞速率常数CT碰撞理论 - 反应速率常数的反应速率衍生理论。 3.2。3.3。基于ARRT和CT之间的ARRT比较，双分子反应的绝对反应速率 - 热动力学推导的速率常数。单元IV电解化学 - I 4.1.金属和电解电导 - 特定，等效和摩尔电导的定义 - 它们之间的关系 - 它们之间的关系 - 测量电导和细胞常数。4.2.稀释的电导变化 - 定性解释 - 强和弱的电解质。4.3。离子的移民 - 运输数 - Hittorf和移动边界方法的确定 - Kohlrausch定律 - 应用 - 计算弱电解质的等效电导和运输号的确定。4.4。离子迁移率和离子电导。扩散和离子迁移率 - 摩尔离子电导和粘度 - 沃尔登规则。电导测量的应用 - 弱电解质的解离程度 - 水的离子产物的确定 - 确定少于可溶性盐的溶解度 - 电导滴定。单位 - V强电解质理论5.1.Debye - Huckel - Onsager理论 - OnSager方程的验证 - Wein和Debye - Falkenhagen效应。5.2。强电解质的活性和活性共效力 - 离子强度。
孕酮对能量代谢和对
脂肪 - 富含脂肪的饮食消耗对代谢综合征的发展广泛贡献，其中包括动脉粥样硬化血脂异常，高血压，心血管疾病和2型糖尿病。通常，该综合征的核心因素是与肥胖相关的胰岛素抵抗的发展。可能会注意到，这些代谢并发症在年轻女性中的普及程度不如同一年龄或绝经后妇女。目前认为几种机制是引起胰岛素抵抗，是异常的脂质代谢，其异位积累，线粒体功能障碍以及炎症和内质网应激。此外，与代谢疾病有关的另一种并发症是非酒精性脂肪肝病。近几十年来，临床和实验研究表明，雌二醇（更强大的雌激素）对血糖稳态造成了巨大贡献，可能看到了其受体的α伊索尔马。实际上，更年期期间雌二醇浓度降低与内脏脂肪增加有关，进而代谢疾病，例如胰岛素抵抗，糖尿病和心血管疾病。在雌性啮齿动物中观察到相同的表型，该表型接受了卵巢切除术，这种表型在用雌二醇治疗后逆转。通过孕酮对葡萄糖耐受性和葡萄糖耐量测试的影响，通过分析肝脏和骨骼肌中的脂质积累以及炎症标记和脂质合成的基因表达和蛋白质的分析来完成评估。但是，更年期中女性在替代孕酮或结合雌二醇和孕激素的更年期中不存在同样的共识，因为在此期间，尽管有些作品证明了共轭激素替代的有益作用，但其他作品无法观察到此类好处。基于更年期女性的临床研究中观察到的，并且知道大多数激素替代治疗都是用perdiol和孕酮激素一起完成的，这项工作的目的是研究孕酮对孕酮对实验性绝经小鼠（卵巢剖面雌性小鼠）的影响。我们的结果表明，在高脂饮食中，仅孕激素的替代似乎并不能在葡萄糖的稳态下产生影响和/或作用于脂质的异位积累。雌二醇和孕激素的共轭激素替代表明，葡萄糖耐量测试改善，评估胰岛素血浆水平并减少脂质积累 - 类似脂质的脂质积累 - 仅用雌二醇替代。然而，已经证明孕酮对标准饮食中的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性有影响，表明孕酮可以中和雌二醇保护作用，并导致降低葡萄糖耐受性并在该方案下降低胰岛素敏感性。我们认为，这些结果将有助于扩大有关与代谢综合征相关的绝经后妇女的激素替代知识和非酒精性脂肪肝病的发展。
氧化应激增强呼吸抑制剂对 MYC 驱动淋巴瘤的治疗作用
MYC 是多种肿瘤类型中的关键致癌驱动因素，但同时也使癌细胞具有一系列脆弱性，为有针对性的药物干预提供了机会。例如，抑制线粒体呼吸的药物会选择性地杀死 MYC 过表达的细胞。在这里，我们揭示了这种合成致死相互作用的机制基础，并利用它来提高呼吸复合物 I 抑制剂 IACS- 010759 的抗癌作用。在 B 淋巴细胞系中，异位 MYC 活性和 IACS- 010759 治疗加在一起会诱导氧化应激，从而导致还原谷胱甘肽的消耗和氧化还原稳态的致命破坏。这种效果可以通过抑制通过戊糖磷酸途径产生的 NADPH 或抗坏血酸（维生素 C）来增强，已知抗坏血酸在高剂量时可充当促氧化剂。在这些情况下，抗坏血酸与 IACS- 010759 协同作用，在体外杀死 MYC 过度表达细胞，并增强其对人类 B 细胞淋巴瘤异种移植的治疗作用。因此，复合物 I 抑制剂和高剂量抗坏血酸可能会改善高级别淋巴瘤和其他可能由 MYC 驱动的癌症患者的预后。
解读2:1房室传导阻滞
房室传导阻滞可能是先天性的，也可能是后天性的。先天性房室传导阻滞与心脏缺陷有关，例如房室管缺损、大动脉转位、异位性综合征和法洛四联症，但也可能由于免疫介导的传导问题而在没有结构缺陷的情况下发生，其中系统性红斑狼疮 (SLE) 和母体病毒感染是显著原因。10-12 后天性房室传导阻滞由心肌梗死、药物、电解质失衡、内分泌失调和毒素引起，其中与年龄相关的退化是最常见的原因。13 通常会影响房室传导并可能导致房室传导阻滞的药物包括地高辛、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、腺苷、I 类和 III 类抗心律失常药物、多奈哌齐和锂。 14 慢性特发性纤维化、年轻人迷走神经张力增高、心肌病、肌营养不良症以及心肌炎和莱姆病等浸润性疾病也可能导致心脏疾病。心脏和瓣膜手术，尤其是经导管主动脉瓣置换术，是额外的风险因素，尤其是对于已有传导系统疾病的男性。15 因心脏传导组织退化而导致的房室传导阻滞在 65 岁以上的人群中更为常见。
通过抑制激酶 Wee1 靶向 DNA 损伤反应进行癌症治疗
癌细胞通常严重依赖 G2/M 检查点来抵御内源性和外源性 DNA 损伤，例如由于基因组不稳定或放疗和化疗而导致的基因毒性应激。G2/M 检查点的关键调节因子是细胞周期蛋白依赖性激酶 1 (CDK1)，受到严格控制，包括其磷酸化状态。这种翻译后修饰由磷酸酶 cdc25 和激酶 Wee1 的相反活性决定，与通过调节相互作用蛋白（例如 p21 或细胞周期蛋白 B）的合成或降解相比，它能够更快地对细胞应激做出反应。降低 Wee1 活性会导致 CDK1 活性的异位激活，并导致 DNA 未修复或复制不足，从而过早进入有丝分裂，并导致有丝分裂灾难。本文回顾了将 Wee1 小分子抑制剂用于治疗目的的尝试，包括将 Wee1 抑制剂与基因毒性剂（如放射疗法或诱导复制应激的药物）或与 Wee1 一起表现出合成致死性的通路抑制剂相结合的策略。此外，越来越明显的是，Wee1 抑制剂还可以调节治疗性免疫反应。我们将讨论联合治疗的潜在机制，以确定细胞内在和系统性抗肿瘤活性。