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结构引导的双环肽（自行车）抑制剂的化学优化酶2
自行车是一种新型的结构类别类别的治疗剂，它是通过使用中央化学支架将短线性肽将短线性肽限制在稳定的双环结构中的。1，该约束赋予了吸引人的药物样特性，包括高靶亲和力和特异性，甚至没有与高度相关蛋白的交叉反应性。自行车与大多数小分子不同，因为它们很容易被共轭，要么与其他有效负载，而不会失去对指定目标的亲和力。自行车也非常适合化学修饰，可以使用结构 - 活性关系（SAR）调整其分子特性和药理学。自行车最初是使用经过改进的噬菌体显示筛选平台确定的，该筛选平台含有> 10 20
非对称毛细管力引导的激光打印微柱手性组装
可控的方式。[6] 然而，自上而下的技术不可扩展，且大多数技术耗时耗力，从而阻碍了它们的潜在应用。特别是手性微结构可以通过调制飞秒激光焦点的单次曝光快速制造。[7] 其几何形状严格由可实现的结构化焦点决定，并且得到的表面质量相当差。相反，自下而上的方法提供了一种经济高效且可扩展的替代方法，通过由不同材料（如共聚物、[8] 肽、[9] 纳米粒子 [10] 和 DNA 四面体 [11] 制成的亚基的顺序自组装来创建分层纳米结构。不幸的是，由于自发自组装过程的固有特点，对几何形状、空间排列、规律性和螺旋性的精确控制非常困难。自上而下和自下而上相结合的混合制造技术的最新进展有望克服上述一些限制。[12] 特别是，通过介导弹性毛细管相互作用的毛细管力驱动自组装引起了人们的极大兴趣，因为它具有简单性和可扩展性的独特优势，[13] 并且在一定程度上已用于混合制造策略。基于光刻的技术已经实现中尺度刷毛的制造，并且通过利用弹性毛细管聚结已经得到高度有序的螺旋簇。[14] 然而，由于圆形原纤维具有旋转对称性，因此单个簇所实现的手性是随机的。虽然可以通过将横截面渲染为矩形来获得特定的手性重排，但手性的可调性仍然有限。利用电子束光刻技术实现10纳米级的纳米柱，然后通过毛细管力诱导的纳米内聚力进行自组装。[15] 利用多光束干涉光刻技术，结合溶液蒸发过程中的毛细管力，制备并组装大面积图案化微柱。[16] 我们之前的研究表明，可以利用毛细管力来驱动直柱生成具有高度可控性的分级微结构。[17] 然而，由于毛细管力在微尺度上很难利用，它们都无法实现可控的手性结构。因此，开发一种简便、可控、高效的功能手性结构制备方法是十分有必要的。
结构引导的抗ich虫前药的微生物靶向
抽象的羧基酯前药被广泛用于增加膦酸酯抗生素的口服吸收和效力。前药可以掩盖有问题的化学特征，从而防止细胞摄取，并可能使组织特异性化合物递送。然而，许多羧基酯宣传片被血清酯酶迅速水解，从而限制了它们的治疗潜力。虽然基于羧基酯的前药靶向是可行的，但在微生物中的使用有限，因为尚未描述微生物酯酶特异性的促进性。在这里，我们确定了细菌酯酶，球和FRMB，这些酯酶激活金黄色葡萄球菌中的羧基酯前药。此外，我们确定了FRMB和GLOB的底物特异性，并证明了这些偏好的结构基础。最后，我们建立了人和小鼠血清的羧基酯底物特异性，最终确定了几种可能是耐血清酯酶耐药性和微生物不稳定的宣传片。这些研究将实现抗磷杆菌宣传的结构引导的设计，并扩大分子范围为靶向葡萄球菌病原体。
基于脑电图感知的视觉和振动触觉引导的运动意象分类
摘要：运动想象 (MI) 是一种无需实际使用肌肉即可想象运动任务执行的技术。当用于由脑电图 (EEG) 传感器支持的脑机接口 (BCI) 时，它可以用作人机交互的成功方法。本文使用 EEG MI 数据集评估了六种不同分类器的性能，即线性判别分析 (LDA)、支持向量机 (SVM)、随机森林 (RF) 和来自卷积神经网络 (CNN) 系列的三种分类器。该研究调查了这些分类器在静态视觉提示、动态视觉引导以及动态视觉和振动触觉 (体感) 引导的组合指导下对 MI 的有效性。还研究了数据预处理过程中滤波通带的影响。结果表明，在检测不同方向的 MI 时，基于 ResNet 的 CNN 在振动触觉和视觉引导数据上的表现都明显优于竞争分类器。事实证明，使用低频信号特征对数据进行预处理是实现更高分类准确度的更好解决方案。研究还表明，振动触觉引导对分类准确度有显著影响，而相关改进对于结构更简单的分类器尤其明显。这些发现对于基于 EEG 的 BCI 的开发具有重要意义，因为它们提供了有关不同分类器在不同使用环境中的适用性的宝贵见解。
通过语言引导的偏好学习有效地产生表达的四倍行为
摘要 - 表达机器人行为对于在社交环境中广泛接受机器人至关重要。学习的腿部运动控制器的最新进展已实现了更具动态和多功能的机器人行为。，确定在各种情况下与不同用户互动的最佳行为仍然是一个挑战。当前方法要么依赖于自然语言输入，这是有效但低分辨率的，要么从人类的偏好中学习，尽管高分辨率却是效率低下的样本。本文介绍了一种新的方法，该方法利用了预先训练的LLMS产生的先验，并在偏好学习的精确度上。我们的方法称为语言引导的偏好学习（LGPL），使用LLMS生成初始行为样本，然后通过基于偏好的反馈来完善这些样本，以学习与人类期望紧密相符的行为。我们的核心见解是，LLM可以指导偏好学习的抽样过程，从而实现样本效率的实质性提高。我们证明，LGPL可以快速学习精确和表现力的行为，只有四个查询，既优于纯语言参数模型和传统的偏好学习方法。带有视频的网站：此HTTP URL。
模块化引导的功能性脑网络分析，用于早期痴呆症识别
功能大脑网络（FBN）分析表明，在识别脑部疾病（例如阿尔茨海默氏病（AD）及其前驱阶段，即轻度认知障碍（MCI））方面具有巨大潜力。必须从功能大脑网络中识别歧视性和可解释的特征，以提高分类性能并帮助我们理解与广告相关的脑疾病的病理机制。以前的研究通常从FBN提取节点统计或边缘权重来表示每个受试者。但是，这些方法通常忽略了FBN的拓扑结构（例如模块化）。为了解决此问题，我们提出了一个模块化 - LASSO特征选择（MLFS）框架，该框架可以明确对模块化信息进行建模，以识别FBN的歧视性和可解释功能，以进行自动化AD/MCI分类。特别是，提出的MLFS方法首先通过签名的光谱群集算法搜索FBN的模块化结构，然后通过模块化诱导的组LASSO方法选择判别特征，然后使用支持向量机（SVM）进行分类。为了评估所提出的方法的有效性，对公共ADNI数据库的563个静止状态功能性MRI扫描进行了广泛的实验，以识别正常对照的AD/MCI的受试者，并预测MCI受试者的未来进展。实验结果表明，我们的方法在AD/MCI识别任务和MCI转换预测的两个任务中都优于以前的方法，还有助于发现与AD相关的歧视性脑区域和功能连接性。
务实的指导以下和目标辅助通过合作语言引导的逆计划
人们经常提供指示，其含义在没有进一步上下文的情况下是模棱两可的，期望自己的行为或目标会脱离意图。我们如何以灵活的上下文敏感的方式建立以下说明的辅助代理？本文介绍了合作语言引导的逆计划搜索（剪辑），这是一种贝叶斯代理体系结构，用于实用教学和目标帮助。我们的经纪人通过将他们作为合作计划者建模，以协助他们将联合计划传达给助手，然后使用大型语言模型（LLMS）对人类的目标进行多模式的贝叶斯对人类的目标进行推断，以评估鉴于一个假设的计划，以评估指令的可能性。鉴于这一后部，我们的助手采取行动为小型的预期目标实现成本，使其能够务实地遵循模棱两可的指示，并在不确定目标的情况下提供有效的帮助。我们在两个合作计划域（门，钥匙，宝石和virtualhome）中评估了这些功能，发现剪辑的剪辑极大地超过了GPT-4V，基于LLM的文字教学，并在准确性和帮助方面都在同时及其辅助审判者和助手审判者提供了匹配的准确性和帮助，并在准确性和帮助方面都具有相反的作用。
实时H2O2监视的快速遗传编码传感器的结构引导的工程
A-B结构引导的OROS传感器设计假设。 大肠杆菌的调节结构域（RD）还原和氧化形式的晶体结构。 胱氨酸形金对以黄色标记。 红色指示超级传感器的荧光蛋白插入环，蓝色指示新近鉴定的OROS传感器的荧光蛋白插入位点。 b的氧化氧结构的B因子和残基到残留的距离图，用于放大的假定区域，并在氧化和还原形式的Ecoxyr之间具有高构象变化。 红色和绿色框分别表示HyperRed和Oros-G的插入位点。 针对OROS-G提出的插入位点在C199和C208之间的循环之外（灰色线）。 以最大化循环的灵活性。 OROG-G传感器变体的 C-E筛选。 在HEK293细胞上表达并筛选所有传感器变体（每个条件/变体n> 100个单元）。 c荧光变化（∆F/fo）响应细胞外H 2 O 2（300µm）刺激对CPGFP插入到新鉴定的OROS插入区域的变体上。 插入211-212，确定了具有特殊响应动力学范围的变体。 d插入211-212的最大荧光变化（∆F/fo），并响应高（300µm）和低（10µm）细胞外H 2 O 2。 e位定向诱变变体的最大荧光变化（∆F/fo）预测可减少CPGFP的水获取。 除非另有说明，否则从3个生物学重复中收集利益。A-B结构引导的OROS传感器设计假设。大肠杆菌的调节结构域（RD）还原和氧化形式的晶体结构。胱氨酸形金对以黄色标记。红色指示超级传感器的荧光蛋白插入环，蓝色指示新近鉴定的OROS传感器的荧光蛋白插入位点。b的氧化氧结构的B因子和残基到残留的距离图，用于放大的假定区域，并在氧化和还原形式的Ecoxyr之间具有高构象变化。红色和绿色框分别表示HyperRed和Oros-G的插入位点。针对OROS-G提出的插入位点在C199和C208之间的循环之外（灰色线）。以最大化循环的灵活性。OROG-G传感器变体的 C-E筛选。 在HEK293细胞上表达并筛选所有传感器变体（每个条件/变体n> 100个单元）。 c荧光变化（∆F/fo）响应细胞外H 2 O 2（300µm）刺激对CPGFP插入到新鉴定的OROS插入区域的变体上。 插入211-212，确定了具有特殊响应动力学范围的变体。 d插入211-212的最大荧光变化（∆F/fo），并响应高（300µm）和低（10µm）细胞外H 2 O 2。 e位定向诱变变体的最大荧光变化（∆F/fo）预测可减少CPGFP的水获取。 除非另有说明，否则从3个生物学重复中收集利益。C-E筛选。在HEK293细胞上表达并筛选所有传感器变体（每个条件/变体n> 100个单元）。c荧光变化（∆F/fo）响应细胞外H 2 O 2（300µm）刺激对CPGFP插入到新鉴定的OROS插入区域的变体上。插入211-212，确定了具有特殊响应动力学范围的变体。d插入211-212的最大荧光变化（∆F/fo），并响应高（300µm）和低（10µm）细胞外H 2 O 2。e位定向诱变变体的最大荧光变化（∆F/fo）预测可减少CPGFP的水获取。利益。插入211-212变体的突变E215Y导致了工程OROS-G。描述性统计：误差线和频段代表使用Seaborn（0.11.2）统计绘图套件的中心值趋势的自举置信区间（95％）。
树引导的稀有功能选择和电子健康记录数据逻辑聚合
在分析电子健康记录（EHR）数据时，通常会遇到具有大量稀有二进制特征的统计学习，尤其是在具有先前医疗诊断和程序的疾病建模时。处理所产生的高度稀疏和大规模的二进制特征矩阵是众所周知的具有挑战性的，因为传统方法可能缺乏测试和模型拟合中的不一致性，而机器学习方法可能无法产生可解释的结果或临床上有意义的风险因素。为了改善基于EHR的建模并利用疾病分类的自然分层结构，我们提出了针对大规模回归的树木制定特征选择和逻辑方法，具有稀有的二进制特征，在这种情况下，不仅通过稀疏追求来实现降低尺寸，而且还可以通过与逻辑启动子进行逻辑启动子来实现。我们将组合问题转换为线性约束的正则化估计，该估计可以通过理论上的构造实现可扩展的计算。在具有EHR数据的自杀风险研究中，我们的方法能够选择和汇总以诊断疾病的诊断层次结构为指导的先前的心理健康诊断。通过平衡EHR诊断记录的稀有性和特异性，我们的策略都改善了预测和解释。我们确定了重要的高级类别和心理健康状况的子类别，并同时确定每个人都需要与自杀风险相关的特异性水平。
flt3抑制剂作为MRD引导的打捞处理FLT3突变的分子衰竭
FLT3突变的AML患者的复发率很高，次优率。许多人具有适用于RT-QPCR和注定复发的人监测可测量残留疾病（MRD）的共突出，可以通过高或上升的MRD水平（称为分子衰竭）来识别。这为先发制人的干预提供了一个窗口，但是几乎没有证据可以指导治疗。使用FLT3抑制剂（FLT3I）似乎有吸引力，但尚未评估它们的使用。我们确定了56例在分子衰竭时用FLT3I治疗的患者。FLT3突变是52中的ITD，TKD为7，均为3。超过一半的患者以前接受过米德龙素。分子衰竭发生在诊断后9.2个月的中位数中，并用吉尔特替尼（n = 38），quizartinib（n = 7）或索拉非尼（n = 11）进行治疗。60％达到了分子反应，其中45％达到了MRD负性。血液毒性较低，22例患者直接与同种异体移植物桥接，另外6例已与供体淋巴细胞输注。2年的总生存率为80％（95％CI 69 - 93）和无分子事件生存率为56％（95％CI 44 - 72）。高灵敏度下一代测序对分子衰竭患者的FLT3-ITD更可能受益。 FLT3I分子衰竭单一疗法是一种有前途的策略，值得在前瞻性研究中进行评估。