摘要人类进化出一种与发育和基因调节修饰有关的膨胀且复杂的大脑皮层。1-3。人类加速区域(HAR)是具有人类特异性核苷酸取代的高度保守基因组序列。尽管有成千上万的带注释的竖琴,但它们对人类特异性皮质发育的功能贡献在很大程度上是未知的4,5。hare5是在大脑发育过程中活跃的Wnt信号受体Frizzled8(FZD8)的HAR转录增强子6。在这里,使用基因组编辑的小鼠和灵长类动物模型,我们证明了人(HS)Hare5微型皮质发育和连通性通过控制神经祖细胞(NPC)的增殖和神经源能力。HS-HARE5敲入小鼠的新皮质含量显着增大,其中包含更多的神经元。 通过测量体内神经动力学,我们显示了这些解剖学特征与皮质区域之间功能独立性的增加相关。 要了解潜在的发展机制,我们使用实时成像,谱系分析和单细胞RNA测序评估祖细胞命运。 这揭示了HS-HARE5修饰了径向神经胶质祖细胞的行为,在早期发育阶段增加了自我更新,随后神经源性扩大。 我们使用基因组编辑的人和黑猩猩(PT)NPC和皮质器官来评估HS-HARE5和PT-HARE5的相对增强剂活性和功能。 使用这些正交策略,我们显示了HARE5驱动器中的四个人类特异性变体增加了增强剂活性,从而促进了祖细胞增殖。HS-HARE5敲入小鼠的新皮质含量显着增大,其中包含更多的神经元。通过测量体内神经动力学,我们显示了这些解剖学特征与皮质区域之间功能独立性的增加相关。要了解潜在的发展机制,我们使用实时成像,谱系分析和单细胞RNA测序评估祖细胞命运。这揭示了HS-HARE5修饰了径向神经胶质祖细胞的行为,在早期发育阶段增加了自我更新,随后神经源性扩大。我们使用基因组编辑的人和黑猩猩(PT)NPC和皮质器官来评估HS-HARE5和PT-HARE5的相对增强剂活性和功能。使用这些正交策略,我们显示了HARE5驱动器中的四个人类特异性变体增加了增强剂活性,从而促进了祖细胞增殖。这些发现说明了调节性DNA的小变化如何直接影响关键的信号通路和大脑发育。我们的研究揭示了Hars的新功能,这是对人脑皮质的扩张和复杂性至关重要的关键调节元素。
肿瘤微环境是一个相互作用并争夺资源的基质,癌和免疫细胞的动态网络。我们以前已经将Vanin1途径鉴定为肉瘤发育的肿瘤抑制因子,通过维生素B5和辅酶A的再生。使用缺乏VNN1表达的侵略性肉瘤细胞系,我们表明pantthine是维生素B5前体的施用,可减弱免疫成分的肿瘤生长,但不是裸鼠。panthine增强了抗肿瘤免疫力,包括髓样细胞和树突状细胞的极化,以增强IFNγ驱动的抗原呈递途径,并改善了具有潜在抗肿瘤活性的超级代谢效应CD8 + T细胞的发展。在治疗的后期阶段,泛氨酸的作用受到免疫细胞衰竭的发展受到限制。尽管如此,其活性与敏感肿瘤中的抗PD1治疗相当。在人类中,VNN1表达与软组织肉瘤中的生存率改善和免疫细胞相关,但在骨肉瘤中无关。pantthine可能是抗肿瘤免疫发展的潜在治疗免疫辅助。
阿尔茨海默氏病(AD)是老年人中常见的神经退行性痴呆。尽管没有有效治疗AD的有效药物,但在相关研究中已经发现了与AD相关的蛋白质。蛋白质之一是线粒体融合蛋白2(MFN2),其调节大概与AD有关。但是,没有针对MFN2调节的特定药物。在这项研究中,在扩展的戴维斯数据集中构建和训练了三个隧道深神经网络(3个隧道DNN)模型。在预测药物靶向结合属性值时,模型的准确性高达88.82%,损耗值为0.172。通过对药库数据库中1,063种批准的药物和小分子化合物的结合afinity值进行排名,由3个隧道DNN模型推荐了前15个药物分子。去除分子量<200和局部药物后,总共选择了11个药物分子进行文献挖掘。结果表明,六种药物对AD有效,这些药物在参考文献中报告。同时,在11种药物上实施了分子对接实验。结果表明,所有11个药物分子都可以成功与MFN2停靠,其中5个具有很大的结合作用。
本文比较了径向和轴向流填充床的净系统效率,包括热效率和压力下降效应,用于热能储存。传统的包装床系统是圆柱形几何形状,其中流体从一端流向另一端。然而,热分层和高压下降的问题导致了最近对径向流动系统的研究。一个潜在的好处是径向流量系统中的压降降低。本文使用数值模型比较了长宽比(ar = h / d床)的径向流量和轴向流量系统的性能(ar = h / d床)从0.21到1.92,在所有情况下,存储量保持恒定。当径向流床处于较低的长宽比(短/宽)时,将改善热锋,但压降很高。在高纵横比下,径向流动的速度降低,导致压降降低,但在热锋中的扩展增加,从而降低了热效率。相反的趋势在轴向流中注明。的热效率为83-91%,径向流量为83-94%,轴向流量为85-94%。净效率在内,包括压力下降的范围为74-82%,轴向流量为80-87%。在两个系统中,峰值效率均在最高和最低的纵横比之间。虽然某些具有径向流量的长宽比从净效率的角度胜过轴向流量,但结果表明,轴向流的最高净效率高于径向流量的轴向流量。总体而言,本文强调了创新TES设计的重要性及其提高能源效率的潜力。
流量部门专门针对客户的流程设计了泵送解决方案。我们提供泵,搅拌器,压缩机,研磨机,屏幕和过滤器,并通过液体动力学和先进材料的密集研究和开发而开发。我们是水,石油和天然气,电力,化学物质和大多数工业领域的泵送解决方案的市场领导者。
有机朗肯循环是将低品位热源转化为电能的可用解决方案之一。然而,由于膨胀机的特殊设计,工厂的开发往往非常昂贵。通常,设计 ORC 工厂的输入参数是热源和冷源的温度和功率。它们决定了工作流体、压力和温度的选择。然后根据所需的操作参数设计膨胀机。使用市场上容易买到且性能众所周知的标准涡轮机可以降低开发和制造成本。然而,必须对 ORC 进行调整,以使膨胀机在最佳条件下工作。对于太阳能聚光热源,可以通过调整聚光系数和集热器总面积来调整温度和功率。在本文中,考虑使用给定的燃气轮机作为 ORC 的膨胀机。了解涡轮机在空气中的性能后,基于相似规则寻找不同流体的 ORC 的最佳运行参数(压力、温度、流量和转速)。调整的目的是保持工作流体与空气相同的密度变化、相同的入口速度三角形和相同的入口马赫数。然后使用 CFD 模拟计算涡轮机的性能图,并显示最大等熵效率接近空气,约为 78%。
小胶质细胞多样性来自固有的遗传程序与环境衍生的信号之间的相互作用,但是这些过程如何在发育中的大脑中展开和相互作用尚不清楚。在这里,我们表明在径向胶质祖细胞中表达的径向胶质胶质表达的整联蛋白β8(ITGB8)激活了小胶质细胞表达的TGF B 1,允许小胶质细胞发育。在这些祖细胞中,ITGB8的域限制缺失建立了互补的区域,其发育中被阻止的“变形障碍”小胶质细胞持续到成年。在没有自分泌TGF B 1信号传导的情况下,我们发现小胶质细胞采用了类似的畸形表型,从而导致神经运动症状与ITGB8突变小鼠几乎相同。相比之下,缺乏TGFβ信号传感器SMAD2和SMAD3的小胶质细胞具有较小的极化表型,相应地相应的严重神经运动功能障碍。最后,我们表明,非典型(独立于SMAD的)信号传导部分抑制了疾病和发育相关的基因表达,为在损伤或疾病背景下采用小胶质细胞发育信号通路提供了令人信服的证据。
1-1 典型的电力发电、输电和配电系统..................................................................................... 1-1 1-2 典型的配电变电站布置............................................................................................... 1-5 1-3 典型的母线布置.................................................................................................... 1-7 1-4 四个一次馈线布置....................................................................................................... 1-8 1-5 传统的简单径向配电系统.................................................................................... 1-11 1-6 扩展径向配电系统.................................................................................................... 1-11 1-7 一次选择性配电系统.................................................................................................... 1-12 1-8 环路一次径向配电系统.................................................................................................... 1-12 1-9 二次选择性径向配电系统.................................................................................................... 1-14 1-10 二次网络配电系统.................................................................................................... 1-14 1-11 二次分组配电系统..................................................................................................... 1-16 1-12 发动机发电机(并联运行)..................................................................................... 1-20 1-13 峰值负荷控制系统................................................................................................