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LGMDR21 iPSC 的疾病建模和基因校正阐明了 POGLUT1 在骨骼肌维持、再生和卫星细胞微环境中所起的作用
常染色体隐性肢带型肌营养不良症 21 (LGMDR21) 是由蛋白质 O-葡萄糖基转移酶 1 (POGLUT1) 的致病变异引起的，该酶负责对 50 种哺乳动物蛋白质（包括 Notch 受体）中发现的特定表皮生长因子 (EGF) 重复序列进行 O-糖基化。先前的患者活检数据表明，Notch 信号传导受损、肌肉干细胞减少和分化加速可能与疾病病因有关。使用患者诱导的多能干细胞 (iPSC)、其校正同种型和对照 iPSC，基因表达谱分析表明 POGLUT1、NOTCH、肌肉发育、细胞外基质 (ECM)、细胞粘附和迁移的失调是相关通路。它们还表现出体外 POGLUT1 酶活性和 NOTCH 信号传导降低以及肌肉生成、增殖、迁移和分化缺陷。此外，体内研究表明植入、肌肉干细胞形成、PAX7 表达和维持显著减少，同时间质中错误定位的 PAX7 + 细胞百分比增加。使用 CRISPR-Cas9 切口酶对患者 iPSC 进行基因校正可挽救主要的体外和体内表型。这些结果证明了 iPSC 和基因校正在疾病建模和表型挽救中的功效，并提供了肌肉干细胞生态位定位、PAX7 表达和细胞迁移作为 LGMDR21 的可能机制参与的证据。
微切割肿瘤长方体：一种保留复杂肿瘤微环境的用于大规模测试的微尺度癌症模型
Lisa F Horowitz 1*、Ricard Rodriguez-Mias 2、Marina Chan 3、Songli Zhu 3、Noah R Gottshall 1、Ivan Stepanov 1,4、Casey Stiles 1,5、Marcus Yeung 3、Tran NH Nguyen 1,6、Ethan J Lockhart 1、Raymond S Yeung 7、Judit Villen 2、Taranjit S Gujral 3 和 Albert Folch 1 附属机构 1 华盛顿大学生物工程系，美国华盛顿州西雅图。 2 华盛顿大学基因组科学系，美国华盛顿州西雅图。 3 弗雷德哈钦森癌症研究中心人类生物学部，美国华盛顿州西雅图。 4 华盛顿大学机械工程系，美国华盛顿州西雅图。 5 华盛顿大学化学工程系，美国华盛顿州西雅图。 6 华盛顿大学生物化学系，华盛顿州西雅图，美国。 7 华盛顿大学外科系，华盛顿州西雅图，美国。 * 通讯作者。电子邮件：lhorowit@gmail.com 摘要 为了弥合实验室和临床之间的差距，需要更忠实的人类癌症模型，这些模型可以重现人类肿瘤微环境 (TME) 的主要特征，同时促进大规模药物测试。我们最近开发的显微切割方法优化了从肿瘤活检中获取大量立方形微组织（“立方形”，~(400 µm) 3 ）的产量。在这里，我们证明同基因小鼠肿瘤模型和人类肿瘤的立方形保留了复杂的 TME，使其适合于药物和免疫疗法评估。我们表征了相关的 TME 参数，例如细胞结构、细胞因子分泌、蛋白质组学谱以及对多孔阵列中药物面板的反应。尽管经过切割程序并培养时间较长（长达 7 天），长方体仍表现出强烈的细胞因子表达和药物反应，包括对免疫疗法的反应。总体而言，我们的结果表明，长方体可以为个性化肿瘤学应用提供必要的治疗信息，并有助于开发 TME 依赖性疗法和癌症疾病模型，包括用于临床试验。
2024; 14(18): 7122-7139. doi: 10.7150/thno.99516 研究论文 揭示放射性药物治疗对肿瘤微环境的影响
放射性药物治疗 (RPT) 是一种新兴的前列腺癌治疗方法，可将辐射传递到肿瘤微环境 (TME) 内的特定分子，从而导致 DNA 损伤和细胞死亡。鉴于 TME 的异质性，探索 RPT 剂量测定和细胞水平的生物学影响至关重要。我们将空间转录组学 (ST) 与计算建模相结合，以研究 RPT 靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA)、成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 和胃泌素释放肽受体 (GRPR) 的影响，这些受体均用 β 发射镥-177 ( 177 Lu) 和 α 发射锕-225 ( 225 Ac) 标记。方法：从两名前列腺癌患者的原发组织样本中获取了三个 ST 数据集。从这些数据集中，我们提取了基因表达，包括 FOLH1、GRPR、FAP 和 Harris Hypoxia，并估计了相应 ST 点中不同细胞类型（上皮、内皮和前列腺癌 (PC) 细胞）的比例。我们使用对流-反应-扩散 (CRD) 模型求解偏微分方程 (PDE)，计算了每个 ST 点处每个靶向 PSMA、FAP 和 GRPR 的 RPT 的时空分布，假设所有配体的药代动力学参数相似。使用完善的生理学药代动力学 (PBPK) 模型模拟前列腺中的输入功能，该模型经过精心校准，可在 20 天内向前列腺肿瘤输送 10 Gy。使用医学内照射剂量 (MIRD) 形式估计剂量，应用剂量点核 (DVK) 方法。使用线性二次模型估算生存概率，该模型适用于用 177 Lu 和 225 Ac 标记的 β 发射 RPT。使用改进的线性二次模型来估计 α 发射 RPT 的生物效应。结果：结果显示 ST 样本之间的剂量反应和功效模式不同，与 PSMA 和 GRPR 靶向疗法相比，FAP 靶向 RPT 在肿瘤细胞富集区域中表现出有限的有效性。与其他疗法相比，GRPR 靶向 RPT 在缺氧区域表现出更高的耐药性。此外，225 Ac 标记的 RPT 总体上比 177 Lu 标记的 RPT 更有效，尤其是在癌细胞比例低或缺氧高的区域。研究结果表明，225 Ac 标记的 FAP 和 PSMA 靶向 RPT 的组合提供了最佳治疗策略。结论：所提出的方法结合 ST 和计算模型来确定 TME 中 RPT 的剂量和细胞存活概率，有望确定最佳的个性化 RPT 策略。
间歇性禁食，脂肪酸代谢重编程和神经免疫微环境：机制和应用前景
间歇性禁食（如果）通过调节脂肪酸代谢和神经免疫性微环境的调节表现出广泛的健康益处，主要是通过激活关键信号通路（例如AMP激活的蛋白质激酶（AMPK）和Sirtuin 1（Sirtuin 1（Sirtuin 1））（Sirtuin 1（Sirt1））。如果不仅促进脂肪酸氧化并改善代谢健康，还可以增强线粒体功能，减轻氧化应激，促进自噬并抑制凋亡和凋亡。这些机制在各种情况下有助于其实质性的预防和治疗潜力，包括神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏病，自身免疫性疾病和神经疾病。虽然已经从动物模型和初步临床研究中获得了支持证据，但必须进行进一步的大规模长期随机对照试验以确立其安全性并全面评估其临床功效。
深入了解肿瘤微环境中 CSF-1R 的表达
摘要：集落刺激因子 1 受体 (CSF-1R) 在肿瘤微环境 (TME) 内协调细胞相互作用中起着关键作用。尽管 CSF-1R 在髓系细胞中已得到广泛研究，但该受体的表达及其在 TME 中其他细胞类型中新出现的作用仍需进一步分析。本综述探讨了 CSF-1R 在各种 TME 细胞群中的多方面功能，包括肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、髓系抑制细胞 (MDSC)、树突状细胞 (DC)、癌症相关成纤维细胞 (CAF)、内皮细胞 (EC) 和癌症干细胞 (CSC)。 CSF-1R 通过其配体集落刺激因子 1 (CSF-1) 和白细胞介素 34 (IL-34) 的激活，调节 TAM 极化向免疫抑制 M2 表型发展，促进肿瘤进展和免疫逃避。同样，CSF-1R 信号传导影响 MDSC 发挥免疫抑制功能，阻碍抗肿瘤免疫。在 DC 中，CSF-1R 改变抗原呈递能力，损害对癌细胞的免疫监视。CAF 和 EC 中的 CSF-1R 表达调节 TME 内的免疫调节、血管生成和免疫细胞运输，促进促肿瘤发生环境。值得注意的是，CSC 中的 CSF-1R 通过与 TAM 相互作用和调节干细胞特征，促进肿瘤侵袭性和治疗耐药性。了解 CSF-1R 在 TME 中的多种作用，强调了其作为癌症治疗治疗靶点的潜力，旨在破坏促肿瘤细胞串扰并增强抗肿瘤免疫反应。
Neoadjuvant pembrolizumab加上可切除的III期黑色素瘤患者（Neopele）的Lenvatinib：肿瘤微环境（TME）和
包括6周基于PD1的NEOIT（PD1 + Lenvatinib）治疗的IIIB-D期黑色素瘤患者（NCT04207086）。多重免疫荧光（MIF）和途径富集分析（PEA; RNASEQ）在基线（BL）和治疗后6周（TX）组织样品上进行。按飞行时间（cytof; 39标记面板）进行的细胞仪在BL和TX后6周对外周血单核细胞（PBMC）进行手术前进行。
靶向IGF2重新编程肿瘤微环境以增强Viro免疫疗法
抽象背景。FDA批准了溶瘤疱疹单纯疱疹病毒（OHSV）疗法，这强调了其治疗诺言和安全性作为一种癌症免疫疗法。尽管有希望，但OHSV的当前功效显着限于一小部分患者，这主要是由于肿瘤和肿瘤微环境（TME）的耐药性。方法。RNA测序（RNA-SEQ）用于鉴定OHSV抗性的分子靶标。颅内和鼠神经胶质瘤或乳腺癌脑转移（BCBM）含有肿瘤的小鼠模型，以阐明OHSV治疗诱导的耐药性的基础机制。结果。转录组分析将IGF2识别为OHSV处理后最顶级的蛋白质之一。此外，在用OHSV，RQNESTIN34.5V.2（71.4％; p = .0020）治疗后，在14例复发性GBM患者中，有10名复发性GBM患者中有10例显着上调IGF2的表达。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。 为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。 Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。 结论。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。结论。这是OHSV诱导的分泌的IGF2在OHSV疗法的抵抗中发挥关键作用的首次研究，可以通过OHSV-D11MT克服，这是有希望的治疗前进，以增强Viro免疫疗法。
基于硅胶的发现，使用药效团筛查，分子对接和MD模拟研究的策略 神经元 - 胶体传播中的外泌体 一种基于模糊的逻辑计算方法，用于重新利用Covid-19 靶向缺氧诱导因子1α通过调节乳房can中的肿瘤微环境 制造介孔二氧化硅纳米颗粒，以靶向糖替尼向卵巢癌细胞靶向递送
摘要简介：这项研究的主要目的是确定开发有效KEAP1抑制剂的潜在潜在客户。方法：在当前的研究文章中，已采用了硅内方法来发现潜在的KEAP1抑制剂。3D-QSAR是使用具有IC 50的KEAP1抑制剂的Chembl数据库生成的。选择了最好的药理，以筛选三个不同的文库，即Asinex，Minimaybridge和锌。从数据库中筛选的分子通过可药物性规则和分子对接研究过滤。对接研究后获得的最佳结合分子通过二利方法对测定物理化学性质进行毒性进行。通过分子动态模拟，研究了最佳的命中以在KEAP1腔中进行稳定。结果：分别对不同数据库进行虚拟筛选，并获得了三个导线。这些铅分子asinex 508，minimaybridgehts_01719和锌0000952883在KEAP1腔中显示出最好的结合。铅的结合复合物的分子动态模拟支持对接分析。铅（Asinex 508，minimaybridgehts_01719和锌0000952883）在100 NS模拟的KEAP1结合腔中稳定，平均RMSD值分别为0.100、0.114和0.106 Nm。结论：这项研究提出了三个铅分子作为基于高吞吐量筛查，对接和MD模拟研究的潜在KEAP1抑制剂。这些HIT分子可用于进一步设计和开发KEAP1抑制剂。这项研究提供了用于发现新型KEAP1抑制剂的初步数据。它为药物化学家打开了新的途径，以探索针对KEAP1-NRF2途径的抗氧化剂刺激分子。
开放位置：博士后，生物信息学家和肿瘤和微环境单元的实验室技术员，米兰T
公开位置：博士后，生物信息学家和实验室技术员，由人类临床和微环境单元，肿瘤和微环境中心，由Humanitas临床和研究中心的Diletta di Mitri博士领导的肿瘤和微环境单元，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，寻求我们的动力学研究人员加入我们的动力学研究者。我们正在招募一位博士后研究员，一名生物信息学家和实验室技术人员，为由La Ricerca Sul Cancro（AIRC）和Fondo Italiano Per la la Scienza（FIS）提供了由Italiana Associazione Italiana资助的尖端项目。我们的研究重点是剖析肿瘤及其周围微环境之间的复杂相互作用，特别是研究免疫细胞和细胞外基质在转移形成中的作用。我们工作的一个核心方面是探索先天免疫细胞子集对肿瘤进展，转移和治疗性抗性的影响，其最终目的是开发创新的免疫治疗策略，以重新编程肿瘤微环境和抗癌。Humanitas临床和研究中心提供了一个出色的环境，将最新的实验室设施与临床和研究活动的密切相结合，促进了高度协作和高效的环境。与我们一起推进肿瘤免疫学研究，并为创新癌症疗法的发展做出贡献！可用位置1。博士后研究员我们正在寻找一位对肿瘤免疫学充满热情的高度动机的博士后研究员。资格：理想的候选人将拥有免疫学，肿瘤学或相关学科的博士学位，以及独立，创造性和有效工作的能力。成功的申请人将采用先进的方法来揭示癌症治疗的新治疗策略。
微环境氨可以增强结直肠癌的T细胞衰竭
抽象的背景肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗已显示出在转移性黑色素瘤，非小细胞肺癌和其他实体瘤中的功效。我们的临床前工作表明，当激动的抗4-1BB和CD3抗体用于早期的离体培养物中时，CD8主要直到产生。方法患有治疗性转移性结肠直肠（CRC），胰腺（PDAC）和卵巢癌（OVCA）癌症患者符合条件。淋巴结障碍性化疗之后，输注了在MD Anderson癌症中心生产的，该中心具有IL-2和CD3和4-1BB（urelumab）的激动剂刺激。直到输注后，患者最多收到了六剂高剂量IL-2。主要终点是使用季后机1.1版的响应评估标准在12周时评估目标响应率，其中包括疾病控制率（DCR），反应持续时间，无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。结果17例接受了TIL收获，并根据方案（NCT03610490）进行了治疗，其中包括8例CRC，5个PDAC和3名OVCA患者。中位年龄为57.5（范围33-70），女性为50％。先验治疗线的中位数为2（范围1-8）。在12周时没有观察到没有反应。十个受试者至少获得了一种稳定疾病（SD）评估，DCR为62.5％（95％CI 35.4％至84.8％）。最佳反应包括PDAC患者持续17个月患者的长时间SD。跨同伴的中位数PFS和OS分别为2.53个月（95％CI 1.54至4.11）和18.86个月（95％CI 4.86到NR）。3级或更高毒性。输注产品分析显示，与肿瘤类型和检查点标记的低表达无关CD39表达高表达的效应记忆细胞的存在。结论，直到在4-1BB和CD3激动剂的帮助下制造的结论是可行的，并且治疗与没有新的安全信号有关。虽然没有观察到反应，但很大一部分患者获得了SD，表明早期/部分免疫学效应。需要进一步的研究