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胰腺癌肿瘤微环境是主要的治疗障碍和靶点
1 美国路易斯安那州立大学 (LSU) 健康中心外科系外科肿瘤学分部，美国路易斯安那州新奥尔良，2 美国阿肯色州小石城阿肯色医科大学 (UAMS) 病理学系，美国阿肯色州小石城阿肯色医科大学 (UAMS) 温思罗普·P·洛克菲勒癌症研究所，美国阿肯色州小石城，4 美国密苏里大学生物科学分部，美国密苏里州哥伦比亚市，5 美国密苏里大学医学院外科系，美国密苏里州哥伦比亚市，6 美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学 Siteman 癌症中心，7 美国路易斯安那州立大学 (LSU) 健康中心路易斯安那癌症研究中心跨学科肿瘤学系，美国路易斯安那州新奥尔良，8 美国路易斯安那州立大学 - 路易斯安那儿童医学中心 (LSU - LCMC) 癌症中心
针对小儿肉瘤肿瘤微环境中肿瘤相关的巨噬细胞
对于许多小儿肉瘤患者，包括化学疗法，放射线和手术在内的多模式疗法具有足够的治愈能力。但是，患有更晚期疾病的患者的无事件和总生存率是严峻的，因此需要开发新的治疗方法。在许多小儿肉瘤中，由于高度免疫抑制性肿瘤微环境（TME），正常的免疫反应（包括识别和破坏癌细胞）被丢失。在这种情况下，肿瘤细胞逃避了免疫检测并大写了免疫抑制的微环境，导致不受组织的增殖和转移。最近的临床前和临床方法旨在了解这种免疫抑制性的微环境并采用癌症免疫疗法来试图克服这种情况，通过更新免疫系统识别和破坏癌细胞的能力。虽然有几个因素驱动肉瘤TME中免疫反应的衰减，但最引人注目的是肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）。TAMS抑制免疫胞溶功能，促进肿瘤生长和转移，通常与大多数小儿肉瘤亚型的预后不良有关。在这篇综述中，我们总结了TAM促进免疫逃避和肿瘤发生的基础机制，并讨论了以TAM为中心的药物在儿科肉瘤治疗中的潜在治疗应用。
氢氧化铝铝菌锚定的IL-12通过重塑肿瘤微环境
引入靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已成为许多罐头的变革性疗法，但先天和获得的耐药性仍然是一个挑战（1）。重组细胞因子具有直接促进效应免疫细胞群体的募集和激活，有可能改善这些免疫学肿瘤的反应（2，3）。IL-12是由p35和p40亚基组成的异二聚体细胞因子，通过T和NK细胞上的IL-12RB1/IL-12RB2受体复合物发出信号，以诱导IFN-γ表达和Th1极化（4）。通过IFNγ上调的直接信号传导和间接效应的结合，IL-12可以诱导免疫细胞募集，共刺激，髓样细胞重极化和抗原表现（5）。重组IL-12作为单一药物或与其他免疫剂结合使用，在多种临床前模型中表现出了深刻的疗效，包括耐肿瘤对检查点阻断的肿瘤（6，7）。然而，静脉注射（i.v.）或皮下（S.C.），包括淋巴细胞减少症，肝毒性和胃肠道炎症，导致早期临床试验中2例患者死亡（8-10）。由于这些全身毒性，只能在临床研究中安全地施用0.3-1μg/kg范围内的非常低剂量的IL-12，从而限制了肿瘤的积累和功效（11，12）。因此，需要通过增加其相对肿瘤浓度，同时减少全身暴露和相关毒性来扩展IL-12和其他细胞因子的治疗窗口。
肿瘤免疫微环境中针灸免疫调节机制的研究进展
随着对个性化精度疗法的不断深入了解，免疫疗法越来越发达和个性化。肿瘤免疫微环境（时间）主要由培养免疫细胞，神经内分泌细胞，细胞外基质，淋巴管网等组成。这是肿瘤细胞存活和发育的内部环境基础。作为中药的特征治疗，针灸显示出了可能对时间的利益影响。当前可用的信息表明，针灸可以通过一系列途径调节免疫抑制状态。了解针灸作用机理的有效方法是分析免疫系统处理后的反应。这项研究回顾了基于先天和适应性免疫的调节肿瘤免疫状态的针灸机制。
肿瘤微环境中调节性T细胞的代谢谱
癌细胞的抽象代谢重编程会产生以营养限制，缺氧，酸度和氧化应激为特征的肿瘤微环境（TME）。尽管这些条件不利于浸润效应T细胞，但积累的证据表明，调节性T细胞（Tregs）继续在TME内发挥其免疫抑制功能。TME内的Treg的优势源于它们的代谢概况。tregs依靠氧化磷酸化来用于其功能，这些功能可以由多种底物促进。即使Tregs是增加抗肿瘤免疫反应的有吸引力的目标，但要专门针对肿瘤内Treg仍然是一个挑战。我们对在肿瘤内的流行条件下对Treg代谢调节涉及的不同机械联系和途径进行了全面综述。我们还描述了这些Treg与外围的Treg以及肿瘤中的常规T细胞有何不同。靶向负责适应肿瘤微环境中Treg的途径可改善临床前模型中的抗肿瘤免疫力。这可以提供旨在减少肿瘤免疫抑制的替代疗法。
转移前微环境形成中的活跃靶点
目前，肿瘤转移仍然是导致癌症患者高复发率和高死亡率的主要原因。目前尚无针对转移性癌症患者的临床有效治疗策略。近年来，越来越多的证据表明，转移前微环境（PMN）在驱动肿瘤转移中起着至关重要的作用。然而，由于PMN的形成涉及原发性肿瘤和转移性靶器官之间大量复杂的通讯和潜在机制，因此对PMN的形成仍然缺乏清晰而详细的了解。尽管包括肿瘤外泌体和细胞外囊泡在内的许多成分在影响PMN进化中的作用已被充分证实，但癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境中控制PMN形成的作用常常被忽视。成纤维细胞通过调节外泌体、代谢等方式引发PMN的形成，这一发现已得到越来越多的认可。本文主要总结不同来源的成纤维细胞影响PMN进化的潜在机制，并进一步强调针对成纤维细胞阻止PMN形成的潜在策略。
评论文章微生物群和前列腺肿瘤微环境状况
摘要：前列腺癌仍然是全球男性癌症相关死亡的最常见原因之一。前列腺癌进展为致死性转移性疾病是由多种因素介导的。前列腺微生物群及其代谢物在转移、去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的治疗耐药性和肿瘤复发中的作用尚未得到充分研究。微生物群的特征可以为治疗耐药性的出现、新的有效靶向疗法的识别和前列腺癌进展过程中生物标志物的开发提供新的机制见解。肿瘤微环境 (TME) 及其成分与前列腺微生物群同时作用，促进前列腺癌的发展和进展为转移。在本文中，我们讨论了关于微生物群对 TME 表型景观的功能贡献及其对前列腺癌治疗靶向和复发性疾病的影响的越来越多的证据。
微环境氨可以增强结直肠癌的T细胞衰竭
抽象的背景肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗已显示出在转移性黑色素瘤，非小细胞肺癌和其他实体瘤中的功效。我们的临床前工作表明，当激动的抗4-1BB和CD3抗体用于早期的离体培养物中时，CD8主要直到产生。方法患有治疗性转移性结肠直肠（CRC），胰腺（PDAC）和卵巢癌（OVCA）癌症患者符合条件。淋巴结障碍性化疗之后，输注了在MD Anderson癌症中心生产的，该中心具有IL-2和CD3和4-1BB（urelumab）的激动剂刺激。直到输注后，患者最多收到了六剂高剂量IL-2。主要终点是使用季后机1.1版的响应评估标准在12周时评估目标响应率，其中包括疾病控制率（DCR），反应持续时间，无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。结果17例接受了TIL收获，并根据方案（NCT03610490）进行了治疗，其中包括8例CRC，5个PDAC和3名OVCA患者。中位年龄为57.5（范围33-70），女性为50％。先验治疗线的中位数为2（范围1-8）。在12周时没有观察到没有反应。十个受试者至少获得了一种稳定疾病（SD）评估，DCR为62.5％（95％CI 35.4％至84.8％）。最佳反应包括PDAC患者持续17个月患者的长时间SD。跨同伴的中位数PFS和OS分别为2.53个月（95％CI 1.54至4.11）和18.86个月（95％CI 4.86到NR）。3级或更高毒性。输注产品分析显示，与肿瘤类型和检查点标记的低表达无关CD39表达高表达的效应记忆细胞的存在。结论，直到在4-1BB和CD3激动剂的帮助下制造的结论是可行的，并且治疗与没有新的安全信号有关。虽然没有观察到反应，但很大一部分患者获得了SD，表明早期/部分免疫学效应。需要进一步的研究
弄乱了由肿瘤微环境支持的癌症干细胞化学抗性机制
尽管最近在癌症患者管理方面取得了进步和靶向疗法的发展，但目前全身化疗被用作许多癌症类型的第一线治疗。在最初的部分反应后，患者对促进快速肿瘤进展的标准治疗感到难治。令人信服的证据表明，对化学治疗方案的抗性是肿瘤肿块（称为癌细胞）（CSC）中癌细胞亚群的特殊性。该细胞室具有肿瘤散发和转移形成能力。CSC化学抗性是由相邻肿瘤微环境（TME）释放的大量生长因子和细胞因子所维持的，该因子主要由脂肪细胞，癌症相关的细菌（CAF），免疫细胞，免疫细胞和内皮细胞组成。TME通过增强生存信号通路，DNA修复机械，药物EF ef液转运蛋白和抗凋亡蛋白的表达来增强对标准疗法和靶向疗法的CSC耐受性。在过去的几年中，已经做出了许多努力，以了解CSC-TME串扰并制定停止这种相互作用的治疗策略。在这里，我们报告了组合方法，该方法在CSC和TME的不同组件之间扰乱了相互作用网络。
大脑微环境驱动的对免疫和靶向疗法的抗性性
针对MEK-ERK途径和检查点抑制剂的抽象背景组合处理方法改善了黑色素瘤的总生存率。对治疗的抵抗力，尤其是在大脑中仍然具有挑战性，罕见的疾病亚型（例如杂色的黑色素瘤）通常不包括在试验中。在这里，我们提出了转移性杂色黑色素瘤患者的纵向采样的分析，该分析对连续的免疫和靶向疗法具有抗性。方法我们对在连续的免疫（Nivolumab）进展并在大脑中进行靶向（Dabrafenib）治疗的杂色的黑色素瘤进行了全外活体测序和RNA测序，以识别耐药机制。此外，在体外存在或不存在脑脊液（CSF）的情况下，我们使用dabrafenib对患者来源的细胞系进行了生长抑制测定，反相蛋白阵列和免疫印迹。患者衍生的异种移植物来分析对达布拉尼的反应。检查点封闭后的免疫逃逸结果并不是由于免疫系统或新抗原负担低的肿瘤细胞识别丧失，而是与微环境的明显变化有关。同样，对靶向治疗的耐药性与获得的突变无关，而是在CSF存在下的Akt/磷酸肌醇3-激酶途径的上调。结论脑微环境内的异质肿瘤相互作用使免疫和靶向疗法具有进展，应针对救助治疗。