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World File Search System心肌细胞
心律失常性心肌病作为肌疾病
心律失常性心肌病（ACM）是一种遗传性心肌病，其特征是通过纤维脂肪浸润和心肌细胞损失替换心肌。ACM易感性心律不齐的高风险。ACM最初被定义为一种脱染色体疾病，因为导致疾病的大多数已知变异涉及编码脱染色体蛋白的基因。研究这种病理是复杂的，特别是因为人类样本很少见，并且在可用时反映了该疾病最先进的阶段。通常的细胞和动物模型无法再现人类病理的所有标志。在过去十年中，已提出人类诱导的多能干细胞（HIPSC）作为创新的人类细胞模型。现在，HIPSC分化为心肌细胞（HIPSC-CM）现在已被良好控制，并且在许多实验室中广泛使用。该HIPSC-CM模型概括了病理学的关键特征，并为疾病的心肌细胞综合方法和筛查抗心律失常药物（AAD）有时在经验上为患者开了。在这方面，该模型为探索和开发新的治疗方法提供了独特的机会。HIPSC-CMS的使用无疑将有助于开发精密医学，以更好地治愈患有ACM的患者。
缺氧诱导因子1alpha对肉瘤性肥厚性心肌病的发病机理的贡献
肥厚性心肌病（HCM）是由编码结构性肉类蛋白的基因中的常染色体示例突变引起的，是最常见的遗传性心脏病。HCM与心肌肥大，纤维化和心室功能障碍有关。缺氧诱导的转录因子1α（HIF-1α）是细胞缺氧反应的中心调节剂，与HCM相关。但其确切的作用仍有待阐明。因此，在已建立的α-MHC 719/+ HCM小鼠模型中研究了心肌细胞特异性HIF-1A敲除（CHIF1AKO）的影响，该模型表现出人类HCM的经典特征。结果表明，HIF-1α蛋白和HIF靶标在α-MHC 719/+小鼠的左心室组织中上调。心肌细胞特异性的HIF-1A的特异性消除使疾病表型钝化，这是左心室壁厚减小，心肌纤维化降低，SRX/DRX状态和ROS产生的降低所证明的。chif1ako在α-MHC 719/+小鼠的整个转录组和蛋白质组学分析中诱导了肥厚和纤维化的左心室重塑信号的归一化。来自早期HCM患者的血清样品的蛋白质组学显示HIF的显着调节。 这些结果表明HIF信号与小鼠和人类HCM发病机理有关。 HIF-1A的心肌细胞特异性敲除可减轻小鼠模型中的疾病表型。 靶向HIF-1α可能是减轻HCM疾病进展的治疗选择。来自早期HCM患者的血清样品的蛋白质组学显示HIF的显着调节。这些结果表明HIF信号与小鼠和人类HCM发病机理有关。HIF-1A的心肌细胞特异性敲除可减轻小鼠模型中的疾病表型。 靶向HIF-1α可能是减轻HCM疾病进展的治疗选择。HIF-1A的心肌细胞特异性敲除可减轻小鼠模型中的疾病表型。靶向HIF-1α可能是减轻HCM疾病进展的治疗选择。
唐氏综合症生物银行财团：透视
flnc是扩张和肥厚性疾病中最突变的基因之一。然而，丝蛋白C在哺乳动物心脏中的确切作用尚不清楚。在这项研究中，我们证明了FLNC全球（FLNC GKO）和心肌细胞特异性敲除（FLNC CKO）小鼠在子宫内因严重破裂的心室心肌而死亡，这表明fILAMin C需要维持哺乳动物心脏心肌的结构性完整性。与普遍认为Filamin C充当整联蛋白灭活蛋白的普遍看法，我们观察到β1整合素的激活特别是在FLNC GKO小鼠的心肌中。尽管从心肌细胞中删除β1整联蛋白并未概括FLNC敲除小鼠中心脏破裂表型，从而删除了β1整合素和丝霉素C的心肌细胞导致心脏破裂比单独删除丝胺C更严重。我们的结果表明，丝蛋白C与β1整合蛋白一致合作，以维持哺乳动物心脏发育过程中肌酸的结构完整性。
人类诱导性多能干细胞衍生的心肌细胞 (iPSC-CM) 用于模拟心律失常：优势、挑战和潜在解决方案
心脏二元组中的离子通道和细胞骨架蛋白在维持兴奋-收缩 (EC) 耦合和提供心脏稳态方面发挥着关键作用。这些二元组蛋白质的功能变化，无论是由遗传、表观遗传、代谢、治疗还是环境因素引起的，都会破坏正常的心脏电生理学，导致异常的 EC 耦合和心律失常。动物模型和异源细胞培养为基础心脏研究提供了阐明心律失常发病机制的平台；然而，这些传统系统并不能真正反映人类心脏电病理生理学。值得注意的是，具有相同遗传性通道病 (ICC) 基因变异的患者通常表现出不完全的外显率和不同的表现度，这强调了建立患者特定疾病模型以理解心律失常的机制途径和确定个性化疗法的必要性。患者特异性诱导多能干细胞衍生的心肌细胞 (iPSC-CM) 继承了患者的遗传背景，并反映了天然心肌细胞的电生理特征。因此，iPSC-CM 为心脏病建模和治疗筛选提供了一个创新且具有转化价值的关键平台。在这篇综述中，我们将研究患者特异性 iPSC-CM 如何在历史上演变为在培养皿中模拟心律失常综合征，以及它们在理解特定离子通道及其功能特征在引起心律失常中的作用方面的实用性。我们还将研究 CRISPR/Cas9 如何实现基于患者独立和变异诱导的 iPSC-CM 的心律失常模型的建立。接下来，我们将研究使用人类 iPSC-CM 进行体外心律失常建模的局限性，这种建模源于 iPSC 的变化或 iPSC 或 iPSC-CM 基因编辑引起的毒性，并探索如何解决这些障碍。重要的是，我们还将讨论新型 3D iPSC-CM 模型如何更好地捕捉体外特征，以及全光学平台如何提供非侵入性和高通量电生理数据，这些数据可用于分层新出现的心律失常变异和药物发现。最后，我们将研究提高 iPSC-CM 成熟度的策略，包括强大的基因编辑和光遗传学工具，这些工具可以在 iPSC-CM 中引入/修改特定离子通道并定制细胞和功能特征。我们预计 iPSC、新型基因编辑、3D 培养和细胞培养的协同作用将在未来几年内实现。
心脏分化通过Vinculin募集促进局灶性粘附组件
摘要：心血管系统的细胞在生理上暴露于心脏发育和功能的各种机械力。在这种情况下，肌动蛋白网络产生的力和通过局灶性粘附（FA）复合物传播的力代表了细胞骨架动态，细胞粘附，迁移，分化和组织组织的关键调节剂。在这项研究中，我们研究了FAS参与心肌细胞分化。 尤其是，研究了与心脏分化有关的Vinculin和局灶性粘附激酶（FAK）家族。 结果表明，不同的条件会引起FAK-TYR397和Vinculin的上调，也导致转移到细胞膜。 此外，通过应用单轴机械拉伸（5％底物变形，1 Hz频率），研究了机械应力在收缩表型表达中的作用。 形态评估表明，细胞形状显示出纺锤形形状，并遵循拉伸方向进行了重新定位。 底物变形也导致了长度和vinculin阳性FA的数量的修改。 因此，我们可以表明，通过FAS激活的机械晶体途径高度参与心肌细胞分化，从而确定了它们在细胞骨架重排和心脏肌肌膜成熟过程中的作用。在这项研究中，我们研究了FAS参与心肌细胞分化。尤其是，研究了与心脏分化有关的Vinculin和局灶性粘附激酶（FAK）家族。结果表明，不同的条件会引起FAK-TYR397和Vinculin的上调，也导致转移到细胞膜。此外，通过应用单轴机械拉伸（5％底物变形，1 Hz频率），研究了机械应力在收缩表型表达中的作用。形态评估表明，细胞形状显示出纺锤形形状，并遵循拉伸方向进行了重新定位。底物变形也导致了长度和vinculin阳性FA的数量的修改。因此，我们可以表明，通过FAS激活的机械晶体途径高度参与心肌细胞分化，从而确定了它们在细胞骨架重排和心脏肌肌膜成熟过程中的作用。
纤维化特异性生物标志物和肥厚性心肌病的间质纤维化
肥厚性心肌病（HCM）是一种心脏肌肉疾病，其特征是左心室通常不对称异常肥大，没有异常负荷条件（例如高血压或瓣膜心脏病）[1]。HCM是一种常染色体 - 遗传性心肌病，在30％–60％的病例中鉴定出编码肉瘤蛋白的基因中的突变[1]。这种遗传突变的存在载有超过2倍的心室心律风险。遗传和心肌底物，包括纤维化，心室肥大和微血管缺血，起着心律失常决定因素的作用[1]。心肺运动测试似乎改善了当代SCD风险分层的策略[2-4]。但是，针对HF和心肌病的新药的开发应集中于对心肌细胞，冠状动脉微循环和心肌间质的直接影响。对肾小球和心肌细胞生物学的详细知识至关重要[5]。心肌间质是心肌内的精致和活跃的微疗法[6]。HF纤维化的纤维化变化和毛细血管近的纤维化变化由细胞外基质（ECM）膨胀和I型胶原蛋白的肌纤维细胞分泌[5]。一种心脏磁共振成像技术，T1映射，在人心肌中测量了细胞体积的分数[ECV]，可以区分间质（心肌细胞和结缔组织）的不同成分，并具有更精确的心肌纤维化定义[5]。
使用HIPSC解释了对蒽环类药物诱导的心脏毒性
蒽环类家族的抗癌药通常与引起心脏毒性的潜力有关。解决了为什么特定患者倾向于蒽环类诱导的心脏毒性（AIC）的问题，研究人员进行了大量的药物基因组学研究，并记录了与AIC相关的60多个基因座。迄今为止，这些已确定的基因座都没有被发展为FDA批准的生物标志物，用于常规临床实践。随着人类诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞，测序技术和基因组编辑技术的进步，与AIC相关的变体现在可以在人类模型中得到验证。在这里，我们从与AIC相关的已知遗传变异方面进行了全面概述，从人体诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞如何使用来帮助更好地解释对AIC的基因组偏爱。
左心肌病
与ACM相关的因素，衰老和衰老过程相关的因素已报告为基石。衰老过程的特征是几种变化，涉及与特定生理，细胞和分子改变有关的稳定细胞周期停滞。对老年患者的电生理学研究表明，有效的难治期增加，以及与缓慢的诱导相关的低压区域[14]。此外，在孤立的人类心肌细胞中也发现了电生理重塑，表明获得的钙（Ca 2+）处理障碍，肌张力网状Ca 2+含量的降低，L型Ca 2+电流（I Ca）的降低（I Ca 2+）的降低（I Ca 2+）降低（I Ca 2+）降低了Ca 2+ 21+ 21+ 21倍数。重要的是，p16和p53 – p21相关途径的变量所产生的衰老表型的特征在于被称为“衰老 - 相关分泌表型”的衰老细胞分泌产物[66]。与衰老相关的分泌表型涵盖了浮游细胞因子（例如白介素6，肿瘤坏死因子）和趋化因子（例如c-x- c序列趋化因子配体1和2），但也是生长因子（例如血管内皮生长因子），基质重塑蛋白酶（例如基质金属肽酶1和3）和脂质，由心肌细胞和非心肌细胞产生（例如纤维细胞和内皮细胞）[66,67]。与衰老相关的分泌表型的成分已证明与心房重塑有关，