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果蝇中异二聚化依赖的 BMP 分泌
摘要 组合信号是指导情境相关细胞行为的关键。在胚胎发育、成体稳态和疾病期间，骨形态发生蛋白 (BMP) 充当二聚体来指导特定的细胞反应。BMP 配体可以形成同二聚体或异二聚体；然而，获得每种形式的内源性定位和功能的直接证据已被证明具有挑战性。在这里，我们利用精确的基因组编辑和通过蛋白质结合剂进行的直接蛋白质操作来剖析果蝇翅成虫盘中 BMP 同二聚体和异二聚体的存在和功能相关性。这种方法原位揭示了 Dpp (BMP2/4)/Gbb (BMP5/6/7/8) 异二聚体的存在。我们发现，尽管 Gbb 由翅成虫盘的所有细胞产生，但仅由表达 Dpp 的细胞分泌。 Dpp 和 Gbb 形成异二聚体的梯度，而在内源性生理条件下，Dpp 和 Gbb 同二聚体均不明显。我们发现异二聚体的形成对于在发育中的翅膀中获得最佳信号传导和长距离 BMP 分布至关重要。这些结果表明 Dpp/Gbb 异二聚体是上皮模式形成和生长所需的活性信号。
转录重编程恢复全脑范围内的 UBE3A，并挽救 Angelman 综合征小鼠模型中的行为表型
天使综合征 (AS) 是一种由大脑中泛素连接酶 E3A (UBE3A) 基因表达缺失引起的神经遗传疾病。UBE3A 基因在脑神经元中是父系印记。AS 的临床特征主要是由于大脑中母系表达的 UBE3A 缺失所致。大脑中存在父系 UBE3A 的健康拷贝，但被长非编码反义转录本 (UBE3A-ATS) 沉默。在这里，我们证明人工转录因子 (ATF-S1K) 可以在成年小鼠天使综合征 (AS) 模型中沉默 Ube3a-ATS 并恢复父系 Ube3a 的内源性生理表达。向尾静脉单次注射表达 ATF-S1K 的腺相关病毒 (AAV) (AAV-S1K) 即可实现全脑转导，并将神经元中的 UBE3A 蛋白恢复至野生型蛋白的 25%。ATF-S1K 治疗对靶位点具有高度特异性，在 AAV-S1K 给药 5 周后未检测到炎症反应。AAV-S1K 治疗 AS 小鼠在探索性运动（涉及粗大和精细运动能力的任务）中表现出行为恢复，类似于 AS 患者的低步行和速度。单次注射 AAV-S1K 治疗 AS 的特异性和耐受性表明 ATF 可作为 AS 的一种有前途的转化方法。
借用随机性
雷蒙德和丹尼斯·诺布尔（Raymond and Denis Noble）的《随机性生理和哲学后果》文章的利用，这9篇文章的PDF集合汇集了一个发展中的故事。这可以看作是我们两个人之间关于生物学本质，什么原因，如何以及如何发展以及如何发展的多年讨论的结晶。这些讨论长期以来首先出现的文章。印刷的开场镜头是2012年在生物学相对性原理的数学基础的界面焦点中的表述，这意味着有机体中不同组织的因果关系的相对性，这在生命音乐中已经暗示了（2006年）。该原则本身不足，因为还必须有一个特定的过程，通过该过程，较低级别的流程受到高级组织的约束。确定该过程的开始是包括随机性的利用，这是在2016年在皇家学会上的《进化生物学新趋势》会议上发生的，该会议于2017年发表在界面重点上。，但在讨论会议本身中没有跟进这个想法，除了我们第二天早餐期间与免疫学家理查德·莫克森（Richard Moxon）举行了非常有用的机会。真正设定的讨论是2017年生物学的文章，这是与新校长裁判非常长时间互动的主题。随后是一系列邀请函，该邀请是随后发表在《一般科学哲学杂志》上的各种期刊上发表的文章。Raymond and Denis Noble，2020年10月。
使用 MUSE 2 低成本系统记录的心脏和神经动态对模拟飞行操作期间的心理负荷进行分类
低成本、高便携性生理系统的进步为监测人类在日常生活活动和驾驶飞机等更复杂任务中的认知过程提供了良好的机会。Muse 2 系统结合了脑电图 (EEG) 和光电容积描记法 (PPG) 传感器，可以提取时域、频域和心率中的神经动力学特征。在一项研究中，我们为五名飞行员配备了 Muse 2 系统，让他们执行低负荷和高负荷交通模式任务以及被动听觉异常任务。组级分析显示，与低负荷条件相比，参与者在高负荷下表现出更高的平均心率、更低的 alpha 波段功率谱密度、更低的 P300 幅度。这些结果与之前在高度控制的环境和研究级仪器中进行的实验室研究一致。基于 EEG 频率特征，在单次试验基础上对两种水平的心理工作负荷进行分类的准确率达到 93.2%。事后分析显示，分类器主要依赖于 beta 和 gamma 波段的运动伪影特征。使用心率和 ERP 特征的分类器分别达到 76% 和 77.8% 的分类准确率。尽管该系统很有趣，但它在移动和神经人体工程学应用方面存在一些局限性，特别是电极数量有限，阻碍了使用先进的信号处理技术来解决信号中的噪声和伪影。
使用机器学习进行基于脑电图的嗜睡预测
困倦是道路交通事故的主要原因，它会导致严重的身体伤害、死亡和重大的经济损失。为了监测驾驶员困倦程度，先前的研究使用了行为测量、车辆测量、生理测量和混合测量等各种方法。本文主要关注预测驾驶员困倦的生理方法。有几种生理方法来预测困倦。在这些方法中，脑电图是测量受试者大脑活动的非侵入性生理方法之一。从人体头皮提取的脑电信号会根据各种特征进行分析，并用于预测困倦、疲劳等各种健康应用。所提出系统的主要目标是及早高精度地预测驾驶员困倦程度，因此我们将工作分为两个步骤。第一步是收集基于脑电图的眼睛状态（睁眼和闭眼）的公开数据集，其中信号采集过程由 Emotiv EEG Neuroheadset（14 个电极）完成，并分析了各种特征工程技术和统计技术。第二步应用机器学习分类模型 K-NN 并使用基于性能的预测模型。在现有系统中，他们使用各种机器学习分类模型（如 K-NN 和 SVM）进行 EEG 眼状态分类，结果约为 80% -97%。与现有系统相比，我们提出的方法使用不同的特征工程流程和分类模型（如 K-NN）生成了更好的分类模型来预测驾驶员困倦程度，从而产生了 98% 的准确率。
创伤性脑损伤后的急性认知缺陷可预测人类默认模式网络会出现类似阿尔茨海默病的退化
创伤性脑损伤 (TBI) 和阿尔茨海默病 (AD) 是两种常见的神经系统疾病，但人们对其神经和认知方面的共性了解甚少。据推测，TBI 相关的神经生理异常程度反映了类似 AD 的神经退行性病变，因为 TBI 会增加患 AD 的可能性。然而，预测 AD 风险仍然具有挑战性，部分原因是急性创伤后后遗症和慢性 AD 样退行性病变之间的功能关系仍然难以捉摸。本文利用功能性磁共振成像 (fMRI)、网络理论和机器学习 (ML) 研究老年轻度 TBI (mTBI) 在多大程度上会导致默认模式网络 (DMN) 中静息态活动发生类似 AD 的改变。我们发现，该网络包含一些模块，这些模块的 AD 样创伤后退化程度可根据患有脑微出血的老年 mTBI 患者的急性认知 28 缺陷准确预测。除了建立老年 mTBI、认知障碍和 AD 样功能 30 退化之间的预测性生理关联外，这些发现还推动了准确预测 mTBI 患者沿着 AD 样功能轨迹长期偏离正常状态的目标。老年 mTBI 与功能性大脑连接中的 AD 样变化的关联早在受伤后约 6 个月就存在，这对公共健康具有重大意义，因为 TBI 在老年人中患病率相对较高。34
硫化氢在哺乳动物细胞，组织和器官中的生理作用
H 2 S现在被认为是多种哺乳动物细胞和组织中的内源性生理调节剂。Produced, in a regulated and cell type-dependent manner, by three major enzyme systems, cystathionine c -lyase (CSE), cystathio- nine b -synthase (CBS), and 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (3-MST), H 2 S is present intra- and extracellularly and interacts with proteins, DNA, and other members of the reactive species interactome （例如，氧和氮衍生的氧化剂和自由基）并在各种目标和途径上发挥作用。H 2 S的生理作用在基因转录和翻译，细胞生物能学和代谢，血管张力和免疫功能中的调节中得到充分认识，在中枢神经系统和周围神经系统的各种功能以及与生理学家和临床医生相关的许多其他领域的调节中。本综述对H 2 S在哺乳动物细胞和器官中的生理调节作用进行了全面概述。在生理状况下对这些作用的理解以及对H 2 S稳态的扰动的日益了解（例如，血管疾病，血管疾病，代谢性疾病，各种形式的中枢神经系统疾病，各种形式的中枢神经系统疾病，对跨性别疾病的疾病，其他机构的疾病以及其他机理疗法的诊断和诊断的新机会。在这种情况下，基于H 2 s的替换（通过H 2 s-释放的小分子）的新型实验治疗方法已经出现，并正在转化为临床竞技场。在本综述中突出显示，由于生物合成和/或降解增加，在某些疾病中，H 2 S水平在病理上降低了（例如，再灌注损伤，动脉粥样硬化，动脉粥样硬化以及许多其他形式的血管疾病，以及衰减）。在其他疾病（例如，各种形式的炎症，唐氏综合症和癌症）中，H 2 S水平增加，并且抑制H 2 S产生酶正在作为一种实验性治疗方法出现。进一步了解H 2 S的生理调节作用，再加上旨在调节H 2 S稳态的小分子的药理学和翻译科学的进步，预计将来会产生新颖的诊断和临床疗法方法。
探索西他列汀治疗 2 型糖尿病的新靶点：网络药理学、分子对接、分子动力学模拟和 SPR 方法
糖尿病是一种由多种原因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，可导致心脑血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等慢性并发症（1）。糖尿病已成为全球重大公共卫生问题，严重影响人们的日常生活。世界范围内糖尿病患病率逐年上升，2型糖尿病（T2DM）患者占糖尿病患者的90%以上（2，3）。目前，治疗2型糖尿病的药物分为两类：传统药物（如磺酰脲类、噻唑烷二酮类、双胍类、胰岛素等）和新型靶点药物（如多种肠促胰岛素激动剂、葡萄糖激酶激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂等）（4）。西他列汀于2006年获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，可单独或与其他药物联合使用，治疗2型糖尿病并改善血糖控制(5)。它是第一个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂，主要通过选择性抑制DPP4活性，减少胰高血糖素样肽1(GLP-1)的降解，从而发挥降血糖作用(6)。DPP4又称CD26，是一种110kDa的II型跨膜糖蛋白，在脑、内皮、心脏、肠、肾、肝、肺、骨骼肌、胰腺、胎盘和淋巴细胞等组织中表达(7)。GLP-1是DPP4的内源性生理底物。 GLP-1主要刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而限制餐后血糖波动。作为食欲和食物摄入的生理调节剂，它还抑制胃肠蠕动和胃酸分泌。餐后GLP-1分泌迅速增加，但约75%的分泌肽被内皮细胞管腔表面的DPP4降解，仅25%到达门脉循环，其余50%的GLP-1在肝脏DPP4和可溶性DPP4的作用下进一步降解(8)。因此，DPP4与2型糖尿病密切相关，我们认为发现DPP4与2型糖尿病的发病密切相关。
项目 16 – 心血管医学 – 位于盖伊和圣托马斯医院 参考号：2122/KCL/16 个人安置描述符 (IPD)
学术实习地点：盖伊和圣托马斯医院 部门简介 心血管临床学术集团整合了 KCL 心血管医学与科学学院和国王健康伙伴临床心血管服务。我们拥有英国最大的英国心脏基金会研究卓越中心，最近又续签了第三任期。该学院拥有 ~45 名 PI（包括 4 名 BHF 教授）和 50 多名博士/医学博士生，员工人数达 200 人。这里有各种国际领先的从实验室到临床的研究项目，涵盖主要疾病领域（https://www.kcl.ac.uk/scms/index）。临床培训在盖伊和圣托马斯医院 (GSTT) 进行，该医院是英国领先的心脏中心，提供全面的心脏病学/心脏外科服务和良好的临床创新记录。许多决定心肌活力和功能的关键细胞过程都是通过细胞内信号通路调节的，这些通路对环境或机械刺激作出反应并导致下游靶标的化学修饰。我们的工作重点是决定缺血性心脏病中心肌活力和功能的信号通路。我们特别感兴趣的是通过冠状动脉侧支的生长和微循环内血流的适应性变化来适应缺血的临床和实验研究。我们使用各种基础和临床实验室技术以及先进的横断面成像来研究这些。研究主题位于圣托马斯医院校园的心血管学院，涉及雷恩研究所和盖伊和圣托马斯临床心脏病学部门的跨学科临床医生和科学家小组。与 Michael Marber 合作的其他相关研究人员包括 Simon Redwood、Divaka Perera、Michael Shattock、Amedeo Chiribri、Reza Razavi 和 Rene Botnar 学术项目结构/预期内容 有各种项目可供选择，可以根据职业抱负和学术兴趣进行量身定制。通常，这些项目涉及检查侵入性生理流量和压力信息，并将其与通过横断面成像获得的非侵入性指标进行比较。目的是验证新的非侵入性技术来测量心脏功能并预测临床结果。我们关注的心血管疾病是心肌缺血、心力衰竭和主动脉瓣狭窄。
基于AAV的实验动物中人类疾病建模的向量瘤胃微生物的影响
先前的研究已经讨论了Sanhe和荷斯坦奶牛之间的血清代谢与哺乳性表现之间的关联，发现这两种品种的代谢谱与平等不同。由于瘤胃是奶牛营养吸收和生产转化的中心器官，因此在相同饮食条件下观察到的差异是否与瘤胃微生物组的结构有关，尚不清楚。这项研究测量了四个奇偶族的Sanhe Cows（S1/S2/S3/S4）和Holstein Cows（H1/H2/H3/H4）的明显消化率和瘤胃发酵参数，并使用高通量测序技术产生了全面的瘤胃象征性型菌群数据集。在S组之间观察到干物质消化率（P = 0.001）和氨氮（P = 0.024）的显着差异，S1中各种VFA含量的趋势较高（0.05 H组在粗蛋白消化率上显示出显着差异（p = 0.001），H1中的较高的异价酸含量（p = 0.002）以及H3中最低的乙酸盐与丙酸丙酸酯与丙酸酯比（P = 0.002）。 元基因组测序结果表明瘤胃微生物组模式和代谢变化之间的一致性，S1与S2/S3/S4明显不同，H1和H2与H3和H4不同。 瘤胃微生物组的物种组成在Sanhe和Holstein Cow之间相似，但注意到丰度的差异。 根瘤菌<肾小球>，新甲基脂肪酸群和心摩肌在S1，H1和H2中更为丰富，并且在这些阶段中，自噬 - 触及植物 - 病原体相互作用和内吞作用等途径显着富集。H组在粗蛋白消化率上显示出显着差异（p = 0.001），H1中的较高的异价酸含量（p = 0.002）以及H3中最低的乙酸盐与丙酸丙酸酯与丙酸酯比（P = 0.002）。元基因组测序结果表明瘤胃微生物组模式和代谢变化之间的一致性，S1与S2/S3/S4明显不同，H1和H2与H3和H4不同。瘤胃微生物组的物种组成在Sanhe和Holstein Cow之间相似，但注意到丰度的差异。根瘤菌<肾小球>，新甲基脂肪酸群和心摩肌在S1，H1和H2中更为丰富，并且在这些阶段中，自噬 - 触及植物 - 病原体相互作用和内吞作用等途径显着富集。多方的Sanhe奶牛的ATP结合盒转运蛋白途径的丰度更高。此外，诸如GH84和GH37之类的Cazymes与差异性生理指标和牛奶性状显着相关。总而言之，这项研究揭示了Sanhe和不同奇偶群体的瘤瘤菌与代谢特征之间的复杂关系，这表明瘤胃微生物组的结构的变化可能是影响乳头奶牛泌乳性能和代谢差异的关键因素。