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基于嵌合抗原受体的细胞疗法治疗 T 细胞恶性肿瘤
T 细胞恶性肿瘤可分为前体（T 急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤，T-ALL/LBL）和成熟 T 细胞肿瘤，由 28 种不同的实体组成。这些恶性肿瘤大多具有侵袭性，预后较差。复发/难治性 (R/R) 疾病的预后尤其糟糕，进展后预期生存期仅为数月。靶向治疗，例如抗 CD30 免疫毒素 brentuximab vedotin、抗 CD38 抗体 daratumumab 和抗 CCR4 抗体 mogamulizumab 仅对部分 T 细胞肿瘤患者有效。嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 通常用于治疗 R/R B 细胞恶性肿瘤，然而，它们在 T 细胞白血病和淋巴瘤中的应用存在一些特定的障碍，包括自相残杀、恶性细胞转染风险和 T 细胞发育不全。这些问题的解决方案依赖于靶抗原选择、CRISPR/Cas9 或 TALEN 基因编辑、CAR-T 表面抗原表达的翻译后调控和安全开关。使用基因编辑产品观察到染色体结构变化和基因表达的整体变化。我们在 www.clinicaltrials.gov 上注册了 49 项基于 CAR 的疗法研究。它们中的大多数以 CD30 或 CD7 抗原为目标。只有少数研究的结果可用。一般而言，临床反应率超过 50%，但报告的随访时间很短。 CAR 疗法的特定毒性，即细胞因子释放综合征 (CRS)，似乎与目标抗原和制造细胞的来源有关。抗 CD7 CAR-T 细胞中的 CRS 比抗 CD30 细胞中更常见，但在大多数患者中症状较轻。在基因编辑的同种异体 CAR-T 细胞后观察到更严重的 CRS。免疫效应细胞相关神经毒性 (ICANS) 较轻且不常见。还观察到先前造血干细胞供体的同种异体 CAR-T 细胞后的移植物抗宿主病 (GvHD)。与抗 CD19 CAR-T 细胞类似，最常见的毒性是血细胞减少症。基于 CAR 的细胞疗法对于 T 细胞恶性肿瘤似乎是可行且有效的，然而，基于 CAR 的产品的最佳设计仍然未知，需要长期随访以评估其真正潜力。
引用本文：Nerone M、Del Grande M、Sessa C、Colombo I。推进抗体-药物偶联物在妇科恶性肿瘤中的应用：神话还是现实？解释
抗体-药物偶联物 (ADC) 代表一类新型治疗剂，旨在靶向肿瘤细胞上的特定抗原，将单克隆抗体的特异性与经典化疗药物的细胞毒性相结合。这些药物已在实体和血液系统恶性肿瘤中得到广泛研究，从而显著改善了几种肿瘤的治疗前景。尽管尚未有 ADC 被批准用于治疗妇科恶性肿瘤，但一些药物已显示出有希望的结果，并有可能成为治疗标准的一部分。其中，mirvetuximab soravtansine 作为单一药物和联合用药，在具有高叶酸-α 受体表达的铂耐药性卵巢癌中显示出活性。Tisotumab vedotin 对接受过治疗的宫颈癌患者有效，进一步的研究正在进行中。本综述的目的是总结 ADC 的结构和功能特征，并分析有关妇科恶性肿瘤中 ADC 临床开发的最新和有希望的数据。我们将讨论在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中研究较多的 ADC 的疗效的现有数据，以及特别关注的毒性、耐药机制和未来可能的药物组合。
JAK/STAT 信号传导：实体恶性肿瘤中的分子靶点、治疗机会和靶向抑制剂的局限性
JAK/STAT 信号通路是多种细胞过程的重要调节信号级联之一，这些过程由各种类型的配体（例如生长因子、激素和细胞因子）启动。JAK/STAT 信号调节的生理过程包括免疫调节、细胞增殖、细胞存活、凋亡以及髓系和非髓系细胞的造血。据报道，JAK/STAT 信号失调在各种免疫疾病、血液系统和其他实体恶性肿瘤中都存在，这是通过受体、下游介质和相关转录因子（例如 STAT）中的各种致癌激活突变引起的。在癌症背景下探索时，STAT 通常具有双重作用。虽然 STAT 家族的几个成员与恶性肿瘤有关，但包括 STAT3 和 STAT5 在内的一些成员与肿瘤的发生和发展有关。其他 STAT 成员（如 STAT1 和 STAT2）通过进化保守的程序对抗肿瘤防御和维持有效和长期的免疫反应至关重要。JAK/STAT 信号传导的影响以及 STAT 在肿瘤细胞存活、增殖和侵袭中的持续激活使 JAK/STAT 通路成为药物开发和癌症治疗的理想靶点。因此，了解实体恶性肿瘤发病机制中复杂的 JAK/STAT 信号传导需要进行广泛的研究。更好地了解 JAK 和 STAT 的功能冗余作用可能为改进对正常细胞有害的现有癌症疗法和确定实体恶性肿瘤治疗干预的新靶点提供理论依据。
信迪利单抗联合疗法治疗48例晚期恶性肿瘤患者的安全性和有效性
免疫检查点分子主要包括程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）（3,4）。PD-1是重要的免疫抑制分子，属于CD28超家族成员（5）。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，恢复T细胞活性，增强抗肿瘤免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用（6,7）。PD-1和PD-L1抑制剂在多种晚期恶性肿瘤的治疗中均显示出显著的疗效。以PD-1单抗和PD-L1单抗（8-10）为代表的药物在非小细胞肺癌、食管癌、微卫星不稳定肿瘤的治疗上取得突破，被批准用于治疗多种恶性肿瘤。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）让免疫治疗在肿瘤治疗中备受关注。国产廉价PD-1单抗的逐步上市，将使更多的中国晚期癌症患者受益。信迪利单抗是国产PD-1抗体，有研究表明，在外周血单个核细胞（PBMC）和注射PBMC的小鼠中，信迪利单抗的PD-1占有率高于nivolumab和pembrolizumab。在患者中，单次静脉输注辛蒂利单抗后，观察到4周内PD-1的持续占有率≥95％（11）。在多项研究中，该药物对多种类型的癌症均显示出良好的抗肿瘤作用。
目标可操作性评价：系统评估复制压力作为儿童实体恶性肿瘤治疗目标
a 荷兰乌得勒支 Princess Ma´xima 儿科肿瘤中心 b 德国海德堡 Hopp 儿童癌症中心 (KiTZ) c 德国海德堡德国癌症研究中心 (DKFZ)、德国癌症联盟 (DKTK) 儿科神经肿瘤学部 d 美国印第安纳州印第安纳波利斯礼来公司 e 荷兰阿姆斯特丹大学医学中心肿瘤基因组学系 f 瑞士巴塞尔霍夫曼-罗氏公司 g 法国维尔瑞夫 Gustave Roussy 临床研究系 h 德国海德堡海德堡大学医院血液学和肿瘤学系 i 德国海德堡德国癌症研究中心 (DKFZ) 德国癌症联盟 (DKTK) 神经病理学临床合作单位 j 澳大利亚新南威尔士大学悉尼分校洛伊癌症中心儿童癌症研究所 k 澳大利亚新南威尔士大学悉尼分校医学院妇女和儿童健康学院澳大利亚新南威尔士州
使用 isatuximab 联合 cemiplimab 靶向 CD38 和 PD-1 治疗晚期实体恶性肿瘤患者：一项 I/II 期开放标签、多中心研究的结果
摘要 背景 临床前数据表明，抗 CD38 和抗程序性死亡 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抗体的同时治疗可通过逆转 T 细胞耗竭显著减少原发性肿瘤生长，从而增强抗 PD-1/PD-L1 疗效。 方法 本 I/II 期研究招募了转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 或晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。I 期的主要目的是研究 isatuximab (抗 CD38 单克隆抗体)+cemiplimab (抗 PD-1 单克隆抗体，Isa+Cemi) 对 mCRPC (未接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗) 或 NSCLC (在含抗 PD-1/PD-L1 的治疗上出现进展) 患者的安全性和耐受性。II 期采用 Simon 的两阶段设计，以反应率为主要终点。在 II 期试验中，前 24 名（mCRPC）和 20 名（NSCLC）接受 Isa+Cemi 治疗的患者入组后，计划进行中期分析。评估了安全性、免疫原性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性，包括肿瘤微环境 (TME) 中的 CD38、PD-L1 和肿瘤浸润淋巴细胞以及外周免疫细胞表型。结果 Isa+Cemi 显示出可控的安全性，没有新的安全信号。所有患者均经历了 ≥1 次治疗中出现的不良事件。13 名（54.2%）mCRPC 患者和 12 名（60.0%）NSCLC 患者发生了≥3 级事件。根据 PCWG3 标准，对 mCRPC 中使用 Isa+Cemi 的最佳总体反应的评估显示无完全反应 (CR)，1 名（4.2%）未确认的部分反应 (PR)，5 名（20.8%）患者病情稳定 (SD)。根据 RECIST V.1.1，接受 Isa+Cemi 治疗的 NSCLC 患者未达到 CR 或 PR，13 名 (65%) 患者达到 SD。在从 mCRPC 或 NSCLC 患者获得的治疗后活检中，Isa+Cemi 治疗导致 CD38+ 肿瘤浸润免疫细胞中位数从 40% 减少至 3%，
FDA 批准的治疗血液系统恶性肿瘤的药物——...
摘要：血液系统恶性肿瘤，也称为血癌，是一组涉及异常细胞生长并持续存在于血液、淋巴结或骨髓中的疾病。包括小分子抑制剂、单克隆抗体、双特异性 T 细胞接合剂、抗体-药物偶联物、重组免疫毒素以及嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞在内的新型靶向疗法的开发改善了血癌的临床结果。在这篇综述中，我们总结了 2011 年至 2021 年期间美国食品药品管理局 (FDA) 批准的用于治疗血液系统恶性肿瘤的 52 种药物，这些药物分为小分子和大分子药物。其中 40 种也已获得欧洲药品管理局 (EMA) 的批准。我们通过研究 FDA 批准的药物的结构和作用机制对其进行了分析。应该强调的是，靶向药物的数量（46 种药物）明显高于化疗药物（6 种药物）。我们重点介绍了治疗血液系统恶性肿瘤的药物设计方面的最新进展，这些进展使药物更有效、毒性更小。
癌症治疗变革中实体恶性肿瘤患者的 ICU 入院模式和结果
摘要背景：免疫疗法和靶向疗法等重大治疗进展正在改变肿瘤学的面貌，在改善预后的同时，也带来了新的毒性并发症。本研究旨在评估重症监护病房 (ICU) 入院趋势和实体恶性肿瘤危重患者的预后。我们进行了一项为期 12 年 (2007-2018 年) 的回顾性单中心研究，研究对象包括需要计划外 ICU 入院的实体恶性肿瘤成年患者。入院模式分为：(i) 如果与潜在癌症直接相关，则为特异性；(ii) 非特异性；(iii) 药物相关或程序不良事件。结果：共分析了 1525 名患者。肺和胃肠道是两个主要的肿瘤部位。转移性疾病患者的比例从 2007-2008 年的 48.6% 增加到 2017-2018 年的 60.2%（p=0.004）。危重病情越来越多地与药物或手术相关的不良事件有关，从 2007-2008 年 ICU 入院人数的 8.8% 增加到 2017-2018 年的 16%（p=0.01）。ICU 入院时的危重病情严重程度并没有随着时间的推移而改变。ICU 生存率为 77.4%，在研究期间没有任何显著变化。在 1279 名完成随访的患者中，1 年生存率为 33.2%。ICU 死亡率的独立决定因素是转移性疾病、治疗中进展的癌症、因特定并发症入院以及器官衰竭的程度（有创和无创通气、正性肌力药物/血管加压药、肾脏替代疗法和 SOFA 评分）。 ICU 幸存者的一年死亡率与肺癌、转移性疾病、治疗中进展的癌症、因特定并发症入院以及放弃维持生命的治疗的决定独立相关。结论：实体恶性肿瘤的管理和预后方面的进步大大改变了癌症患者的 ICU 入院模式。尽管潜在的恶性肿瘤是晚期且通常是转移性的，但令人鼓舞的短期和长期结果应该有助于改变危重癌症患者的悲观看法。关键词：实体瘤、ICU、结果、药物相关副作用
表征有效的paracaspase malt1抑制剂用于血液系统恶性肿瘤
在酶测定中测量了Schrodinger的MALT1抑制剂的效力。用于OCI-LY3和OCI-LY10细胞中的体外靶标参与测定法，通过使用MSD测定法（Messoscale discovery）测量了细胞裂解物中未溶解的BCL10的MALT1抑制剂24小时的浓度处理24小时。用于在OCI-LY3和OCI-LY10细胞中的细胞增殖测定法，用浓度的MALT1抑制剂处理96小时，然后用CellTiter-Glo分析（Promega）处理以测量细胞活力。
基于 RNA 的精准肿瘤学平台的临床前验证，用于对多种对标准治疗有耐药性的人类恶性肿瘤进行患者治疗协调
Prabhjot S. Mundi*，1,0，Philemon S. Dela Cruz*，2，Adina Grunn 1，Daniel Diolaiti 2，Audrey Mauguen 3，Allison R. Rainey 2，Kristina C. Guillan 2，Armaan Siddique 2，Daoqi 2，Daoqi You 2，Dao You 2，Ronald Realubit 1，Ronald Realubit 1，Charles Karan Karan 1,0,000，Michael surine，Michael v.2。 0，弗朗西斯·布罗根（Frances Brogan）0，杰弗里·布鲁斯（Jeffrey N. Reisl 11，Nicole Lamanna 0.4，Andrew Lassman 0.10，Emerson Lim 0.4，Gulam A. Manji 0.4，Guy McKhann 0.5。 ，Sven 0.7，Jason D. Wright 0.9，Hanina Hibshoosh 0.14，Kevin Kalinsky 15，Mahalaxmi Aburi 1，Peter A. Sims 1.16，Mariano J. Alvarez＃，1,17，Andrew L. Kung＃，2，2和Andrea Califano＃，Andrea Califano＃，1,16,16,16,16,16,16,16,19。 * 这些作者做出了同等贡献