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针对 Nectin-2 的新型抗体-药物偶联物可抑制小鼠异种移植模型中的卵巢癌进展
摘要：卵巢癌是第五大癌症病因，其一线治疗药物主要是铂类药物和 PARP 抑制剂，而后期治疗药物的选择非常有限。因此，需要替代的治疗方案。在卵巢癌中过表达的 Nectin-2 是一种已知的免疫检查点，可使免疫细胞功能失调。在本研究中，我们生成了一种新型抗 Nectin-2 抗体（嵌合 12G1，c12G1），并使用表位图谱、酶联免疫吸附测定、表面等离子体共振、荧光激活细胞分选和内化测定对其进行了进一步表征。c12G1 抗体与人 Nectin-2 的 C2 结构域具有高亲和力（KD = 2.90 × 10 − 10 M），但不与小鼠 Nectin-2 结合。然后，我们生成了一种抗体-药物偶联物，该偶联物由与 DM1 偶联的 c12G1 抗体组成，并研究了其在体外和体内对癌细胞的细胞毒性作用。c12G1-DM1 在 nectin-2 阳性卵巢癌细胞中诱导细胞周期停滞在有丝分裂期，但在 nectin-2 阴性癌细胞中无此作用。与正常 IgG-DM1 相比，c12G1-DM1 在卵巢癌细胞中诱导的细胞毒性增加了约 100 倍，IC 50 在 0.1 nM~7.4 nM 范围内。此外，c12G1-DM1 在移植了 OV-90 细胞的小鼠异种移植模型中显示出约 91% 的肿瘤生长抑制率。这些结果表明 c12G1-DM1 可用作针对 nectin-2 阳性卵巢癌的潜在治疗剂。
涂层类型和干燥温度对柠檬草和苹果混合粉末饮料理化性质的影响
含有抗氧化剂的水果和草本植物制成的新鲜饮料能够增强人体的免疫力。然而，这种新鲜饮料产品的保质期通常很短。作为替代方案，必须将产品转化为粉末饮料。因此需要涂层材料来避免在干燥过程中抗氧化剂化合物的损失。本研究旨在仔细研究涂层类型和干燥温度对柠檬草和玛朗苹果粉末饮料质量的影响。该研究采用完全随机设计 (CRD)，具有两个因素和两个重复。第一个因素是涂层类型，有 3 个水平（麦芽糊精、糊精、阿拉伯胶），第二个因素是干燥温度，有 3 个水平（40℃、45℃、50℃）。使用方差分析单因素 (ANOVA) 检验和 Duncan 进一步检验（如果处理有显著差异）对数据进行分析。结果表明，涂层类型显著影响稳定性、溶解时间、灰分含量、维生素 C 和抗氧化剂的参数。同时，干燥时间显著影响稳定性、溶解时间、水分含量、灰分、维生素C和抗氧化剂等参数；包衣类型和干燥时间之间存在交互作用，影响松密度、稳定性、溶解时间、灰分、维生素C和抗氧化剂，在干燥温度为45℃时，基于高抗氧化剂含量的糊精包衣类型可获得最佳效果。产品特性包括溶解度为0.96秒，松密度为0.58 g/mL，稳定性为89.19％，水分含量为2.38％，灰分含量为1.21％，维生素C含量为70.22％，抗氧化抑制率为50.97％，IC 50含量为1.29，水分活度为0.50。
一种新型的C-MET/TRK抑制剂1D228 E CINCINT抑制肿瘤...
我们的发现，我们在胃癌模型中重复了相同的设置。MKN45肿瘤细胞用于建立肿瘤模型。与97H肿瘤模型中的发现一致，1D228降低了肿瘤的大小和重量，并且表现出比tepotinib更好的作用（图3E-3F）。值得注意的是，以2mg/kg为单位的1d228的低剂量已经达到了tepotinib在8mg/kg时的抑制率（TGI，1D228-2MG/kg/kg/d：74.4％; 1d2228-4g; 1d228-4g/kg/kg/kg/d：90.7％; 1d228-8 mg/d：d：94. d：94. d：94.; 8mg/kg/d：67.61％;）。细胞增殖标记和P-C-MET染色也与97H模型相同（图 3H）。 上面的这些数据表明，1d228在抑制肿瘤生长的情况下具有出色的作用，没有明显的毒性，而比当前药物tepotinib具有更好的毒性和更好的作用。 接下来，为了进一步阐明该抑制剂的作用机理，我们通过RNA-Seq分析了1D228处理过的MKN45细胞的基因表达。 我们找到了347细胞增殖标记和P-C-MET染色也与97H模型相同（图3H）。上面的这些数据表明，1d228在抑制肿瘤生长的情况下具有出色的作用，没有明显的毒性，而比当前药物tepotinib具有更好的毒性和更好的作用。接下来，为了进一步阐明该抑制剂的作用机理，我们通过RNA-Seq分析了1D228处理过的MKN45细胞的基因表达。我们找到了347
烟毒素与阿霉素的协同作用对HER2阳性乳腺癌的结合
pyrotinib（Pyr）是一种泛鼠激酶抑制剂，可通过RAS/RAF/MEK/MAPK和PI3K/AKT途径抑制信号传导。在这项研究中，我们旨在研究烟灰替尼与阿霉素（ADM）结合的抗肿瘤效率，并探索其在HER2 +乳腺癌上的机制。我们研究了PYR和ADM对体外和体内乳腺癌的影响。MTT测定，伤口愈合和Transwell侵袭测定法用于确定PYR，ADM或PYR与ADM相结合对细胞增殖，迁移以及SK-BR-3和AU565细胞在体外的影响。细胞凋亡和循环。在体内，异种移植模型被建立，以测试PYR，ADM或联合治疗对裸鼠的影响。蛋白质印迹以评估Akt，p-Akt，p-65，p-p65和Foxc1的表达。结果表明，PYR和ADM显着抑制了SK-BR-3和AU565细胞的增殖，迁移和侵袭，组合组的抑制率高于每个单一疗法组。pyr诱导了G1相细胞周期停滞，而ADM诱导G2相阻滞，而联合组诱导G2期停滞。联合治疗显示了协同的抗癌活性。此外，皮尔显着下调了p-akt，p-p65和foxc1的表达。在临床环境中，PYR还对乳腺癌发挥了令人满意的效率。这些发现表明PYR和ADM的组合在体外和体内都表现出协同作用。pyr通过下调AKT/p65/FOXC1途径来抑制乳腺癌的增殖，迁移和侵袭。
procyanidin B1是KV10.1通道的一种新颖和特异性抑制剂，抑制了肝癌的演变
最近，我们和其他组表明，电压门控离子通道KV10.1通道的异常表达有助于多种肿瘤发生过程。有效的KV10.1选择性抑制剂，既是研究这种神秘通道的生理功能的药理工具，又是抗肿瘤药物开发的潜在潜在客户。在这项研究中，从葡萄种子中提取的天然化合物procyanidin b1被鉴定为一种有效的，特定的抑制剂，可以抑制以浓度依赖的方式抑制KV10.1通道（IC 50 = 10.38±0.87μm），但可以忽略其他含量，但可以忽略其他含量。 KCNQ1。证明procyanidin B1直接与KV10.1通道结合并抑制其电流，而不会增加细胞内Ca 2+。此外，发现KV10.1的C-Linker域中的三个氨基酸，I550，T552和Q557对于形成具有KV10.1通道的Procyanidin B1的结合袋至关重要。此外，procyanidin b1通过抑制KV10.1抑制肝癌细胞（HU-7细胞，HEPG2细胞）的迁移和增殖，但在KV10.1中不抑制kv10.1在kv10.1中持续表达的细胞系。接下来，我们测定了procyanidin B1对细胞系衍生异种移植小鼠模型的肿瘤抑制作用。我们的数据表明，15 mg/kg procyanidin B1可以显着抑制肿瘤的生长（HEPG2），抑制率约为60.25％。与顺铂相比，procyanidin b1对小鼠的正常代谢没有影响。目前的工作表明procyanidin b1是一种有效的肝癌抗肿瘤药物，并且还证实了KV10.1可以作为潜在的特异性药物靶标。
针对嵌合细胞外囊泡的蛋白水解用于治疗三阴性乳腺癌的治疗开发
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种新兴的癌症靶向治疗方法，但由于细胞靶向性和穿透性较差以及体内不稳定性，PROTAC 的广泛临床应用受到限制。为了克服这些问题并提高 PROTAC 药物的体内疗效，开发了基于微流控液滴的电穿孔 (µDES) 作为一种新型细胞外囊泡 (EVs) 转染系统，可实现高效的 PROTAC 装载和体内有效递送。我们之前开发的 YX968 PROTAC 药物已显示出对 HDAC3 和 8 的选择性降解，通过双重降解有效抑制乳腺肿瘤细胞系（包括 MDA-MB-231 三阴性乳腺癌 (TNBC) 系）的生长，而不会引起整体组蛋白高乙酰化。在本研究中，我们证明基于 µDES 的 PROTAC 在 EVs 中的装载显着增强了 PROTAC 药物在 TNBC 乳腺肿瘤小鼠模型中的体内治疗功能。 NSG 小鼠已建立 MDA-MB-231 肿瘤，并通过腹膜内注射 EVs 进行肿瘤抑制研究，结果显示 HDAC 3 和 8 降解效率和肿瘤抑制率明显高于仅使用 PROTAC 的组。收集肝脏、脾脏、肾脏、肺脏、心脏和脑进行安全性测试，结果显示毒性有所改善。PROTAC 药物的 EV 递送提高了药物在体内的稳定性和生物利用度、可运输性和药物靶向能力，填补了 PROTAC 治疗功能在体内和临床转化中当前发展的重要空白。这种基于 EV 的新型药物转染和递送策略可应用于各种疗法，以增强体内递送、功效和安全性。
载姜黄素的 30 纳米以下靶向治疗性脂质纳米粒子可协同阻断鼻咽癌的生长和转移
摘要 全身化疗仍是晚期鼻咽癌 (NPC) 的主要治疗方法，但由于耐药性和全身毒性，过去十年中治疗效果有限。姜黄素 (Cur) 是一种有效的化疗替代品，因为它在 NPC 治疗中表现出了显著的治疗潜力。然而，缺乏组织特异性和在实体瘤中渗透性差是有效治疗的主要障碍。因此，在本研究中，构建了一种自组装的亚30纳米治疗性脂质纳米粒子，负载 Cur，命名为 Cur@α-NTP-LN，特异性靶向清道夫受体B类成员1 (SR-B1) 并增强其对体内 NPC 的治疗效果。我们的结果表明，Cur@α-NTP-LNs 在 NPC 细胞特异性靶向性、抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡方面有效且优于游离 Cur。体内和体外光学成像显示，Cur@α-NTP-LNs具有较高的靶向性，可在鼻咽癌异种移植瘤中特异性地聚集并全身给药后将Cur递送至肿瘤中心。此外，Cur@α-NTP-LNs对鼻咽癌皮下肿瘤的生长表现出明显的抑制作用，与Cur和α-NTP-LNs治疗组相比，抑制率分别超过71％和47％。此外，在鼻咽癌肺转移模型中，Cur@α-NTP-LNs几乎阻断了鼻咽癌的转移，并显著提高了生存率。因此，亚30纳米Cur@α-NTP-LNs提高了Cur的溶解度，并表现出将Cur靶向递送到鼻咽癌实体肿瘤中心的能力，对鼻咽癌肿瘤的生长及其转移发挥高效的协同抑制作用。关键词：鼻咽癌 靶向治疗 姜黄素 肽 脂质纳米粒子
gC1qR/HABP1/p32 是治疗间皮瘤的潜在新靶点
间皮瘤是一种侵袭性浆膜癌，尽管联合治疗包括手术、放疗和铂类化疗，但预后仍然不佳。靶向治疗（包括免疫疗法）的成功率有限，这表明需要额外的治疗靶点。本研究调查了一种潜在的新治疗靶点 gC1qR/HABP1/p32 (gC1qR)，该靶点在间皮瘤的所有形态亚型中均过度表达。gC1qR 是一种补体受体，与多种细胞功能有关，包括细胞增殖和血管生成。使用双相间皮瘤细胞系 MSTO-211H (MSTO) 进行了体外和体内实验，以检验以下假设：使用特定的 gC1qR 单克隆抗体 60.11 靶向 gC1qR 可减少间皮瘤肿瘤生长。体外研究表明 MSTO 细胞在细胞表面和细胞外表达 gC1qR，而 gC1qR 阻断 60.11 抗体可使细胞增殖适度减少 25.3 ± 1.8% (n = 4)。这种抑制专门针对 gC1qR 的 C1q 结合域，位于 aa 76–93，而针对氨基酸 204–218 的单独单克隆抗体 74.5.2 没有明显影响。使用小鼠原位异种移植模型的体内研究表明，与对照组相比，使用 60.11 抗体治疗的小鼠的 MSTO 肿瘤生长（抑制率 50%）进一步减少。切除肿瘤的免疫组织化学研究显示，与对照组相比，60.11 治疗的肿瘤中 caspase 3 和 TUNEL 染色显示细胞凋亡增加，并且 CD31 染色减少导致血管生成受损。综合起来，这些数据表明 gC1qR 是具有抗增殖和抗血管生成特性的间皮瘤的潜在新治疗靶点。
CRISPR/Cas9 介导埃及伊蚊性别比例失衡
埃及伊蚊是多种病毒的主要载体，包括登革热病毒、基孔肯雅病毒和寨卡病毒。蚊媒疾病的经济负担、传统控制策略的相对失败以及对杀虫剂的抗药性发展，都促使人们开始对埃及伊蚊进行基因改造。因此，一个关键的双性基因 ( Aedsx ) 调节性别分化，并交替剪接形成雄性和雌性特异性转录本 ( Aedsx M 和 Aedsx F )。CRISPR/Cas9 技术被用于性别特异性破坏雌性特异性亚型 Aedsx F1 和 Aedsx F2 ，这两种亚型均仅在雌性蚊子中表达。在发育阶段以 dsx F 为靶标已导致成年雌性出现各种表型异常。 dsx F1 和 dsx F2 微注射组中记录到成年突变表型的发生率在 29% 到 37% 之间，同时翅膀大小和喙长异常，进食前和进食后卵巢尺寸减小。这些发现与 G o 雌性繁殖力降低有关，其中 Aedsx F1 和 Aedsx F2 组的繁殖力降低率在 23% 到 31% 之间。此外，与野生型相比，G1 代的孵化抑制率为 28% 到 36%。总体而言，这些结果表明 Aedsx F 破坏已导致多种雌性性状破坏，包括雌性生育力下降，这可能直接或间接与生殖及其疾病传播能力有关。所有这些发现都表明 CRISPR 能够按照预期改变发育途径，因此这种方法可能为我们提供了性别比例失调系统作为管理该载体的遗传控制方法的基础。2022 作者。由 Elsevier BV 代表沙特国王大学出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。
ORIGINALRESEARCH G250 抗原靶向载药纳米气泡与超声靶向纳米气泡破坏相结合：潜在的 N
目的：基于靶向药物递送系统设计靶向G250抗原的替雷帕霉素纳米泡（G250-TNBs），并将G250-TNBs与超声靶向纳米泡破坏（UTND）相结合，实现对肾细胞癌（RCC）的协同治疗。方法：采用成膜-复水法结合机械冲击和静电相互作用制备替雷帕霉素纳米泡（TNBs）。采用生物素-链霉亲和素桥接法将抗G250纳米抗体附着到TNBs表面，制备G250-TNBs。评估G250-TNBs靶向RCC细胞G250抗原的能力以及G250-TNBs与UTND在RCC治疗中的协同疗效。结果：制备的G250-TNBs平均粒径为368.7±43.4nm，包封率为68.59%±5.43%，载药率为5.23%±0.91%。体外实验显示，G250-TNBs对人肾癌786-O细胞的亲和力显著高于TNBs（P<0.05），且G250-TNBs+UTND处理组（G250-TNBs+UTND组）对786-O细胞增殖的抑制作用和诱导786-O细胞凋亡的作用显著增强（P<0.05）。在裸鼠异种移植模型中，与TNBs相比，G250-TNBs能够靶向移植瘤，显著增强肿瘤的超声显像。与其余各组相比，G250-TNBs+UTND组的肿瘤体积明显较小，肿瘤生长抑制率较高，凋亡指数较高（P <0.05）。结论：G250-TNBs联合UTND治疗可将抗肿瘤药物输送至肾细胞癌局部，提高局部有效药物浓度，增强抗肿瘤疗效，为肾细胞癌的靶向治疗提供了一种潜在的新方法。关键词：纳米泡，G250抗原，纳米抗体，靶向药物输送系统，肾细胞癌，替西罗莫司