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生物和靶向合成疾病的原因-...
生物制剂 (b) 和靶向合成 (ts) 疾病改良抗风湿药 (DMARD) 治疗类风湿关节炎 (RA) 患者，并评估 (1) 一线治疗的原发性失败率，和 (2) 停止一线肿瘤坏死因子抑制剂 (TNFi) 的患者继续二线治疗的持久性。方法。这是一项多中心回顾性、非干预性研究，研究对象为澳大利亚风湿病学优化患者结果 (OPAL) 数据集中登记的 RA 患者，b/tsDMARD 开始日期为 2010 年 8 月 1 日至 2017 年 6 月 30 日之间。原发性失败定义为在治疗开始后 6 个月内停止治疗。结果。分析了 7740 名患者的数据；6914 名患者接受了一线 b/tsDMARD 治疗。3383 名 (49%) 患者停止一线治疗； 1263 (37%) 被归类为原发性失败。最常见的原因是“缺乏疗效”（947/2656，36%）。在停止一线 TNFi 治疗的患者中，43% (1111/2560) 接受了二线 TNFi 治疗，与未接受 TNFi 治疗的患者相比，这导致停止二线治疗的中位时间最短（11 个月，95% CI 9–12）。一线 TNFi 治疗后，接受利妥昔单抗治疗的患者二线治疗持续时间最长（39 个月，95% CI 27–74）。结论。尽管有证据表明使用具有不同作用方式的二线 b/tsDMARD 治疗持续时间更长，但仍有很大一部分停止一线 TNFi 治疗的患者接受了另一种 TNFi 治疗。缺乏疗效被记录为 RA 患者更换一线治疗的最常见原因。 （首次发布于 2020 年 7 月 1 日；J Rheumatol 2020；47：1174–81；doi：10.3899/jrheum.190535）
原创文章 无 DMARD 缓解作为类风湿关节炎的新治疗目标：可实现性和可持续性的系统文献综述
摘要 目的 尽管目前的类风湿性关节炎 (RA) 治疗指南建议逐渐减少抗风湿药物 (DMARDs) 的用量，但尚不清楚无 DMARD 缓解 (DFR) 是否是可实现且可持续的结果。因此，我们系统地回顾了文献，以确定 DFR 的患病率和可持续性，并评估了 DFR 的潜在预测因素。 方法 于 2019 年 3 月在多个数据库中进行了系统的文献检索。纳入了所有报告缓解期 RA 患者停用 DMARD 的临床试验和观察性研究。我们的质量评估包括一般评估和对 DFR 描述的评估。总结了 DFR 的患病率及其可持续性以及在逐渐减少 DMARD 期间和停止 DMARD 后的发作。此外，还回顾了实现 DFR 的潜在预测因素。 结果 从 631 篇文章中，纳入了 51 篇，包括 14 项临床试验和 5 项观察性研究。DFR 的定义有所不同，尤其是无 DMARD 状态的持续时间。仅考虑高质量和中等质量的研究，5.0% – 24.3% 的患者实现了 DFR，11.6% – 19.4% 的患者持续 DFR（持续时间 > 12 个月）（均相对于符合减量条件的患者人数）。在 DMARD 减量期间（41.8% – 75.0%）和实现 DFR 后的第一年（10.4% – 11.8%）经常发生发作，而晚期发作（DMARD 停止后 >1 年）并不常见（0.3% – 3.5%）。许多患者特征与 DFR 无关。缺乏自身抗体和共享表位等位基因增加了实现 DFR 的机会。结论 DFR 在 RA 中是可以实现的，并且在 ~10% – 20% 的患者中是可持续的。DFR 可以成为临床试验的重要结果衡量标准，并且需要在定义上保持一致。考虑到停止使用 DMARD 后第一年内疾病发作率较高，建议进行 12 个月以上的无 DMARD 随访以评估可持续性。
Bio-Thera 和 Richter 签署针对 Stelara® 生物仿制药 BAT2206 的独家商业化协议，适用于欧盟国家、英国、瑞士和
“我们很高兴地宣布，Richter 在其核心商业区域建立强大的生物仿制药产品组合方面又迈出了重要一步”——Richter 生物技术业务部负责人 Erik Bogsch 博士表示。“继今年早些时候的收购和最近我们提交地舒单抗申请的消息之后，与 Bio-Thera 的当前交易加强了 Richter 在欧洲的存在和生物仿制药产品组合。”关于 BAT2206（ustekinumab）BAT2206 是杨森 Stelara® 的拟议生物仿制药，Stelara® 是一种人源单克隆抗体，通过阻止共享 p40 与免疫细胞表面表达的 IL-12Rβ1 受体蛋白结合来抑制人 IL-12 和 IL-23 的生物活性。IL-12 和 IL-23 参与炎症和免疫反应，例如自然杀伤细胞活化和 CD4+ T 细胞分化和活化。 IL-12 和 IL-23 被认为是导致克罗恩病、溃疡性结肠炎和许多其他自身免疫性疾病的慢性炎症的重要因素。在欧盟，Stelara ® 目前已获准用于治疗以下疾病：1) 中度至重度斑块状银屑病，适用于使用其他系统性（全身）银屑病治疗后病情没有改善或不能使用其他系统性（全身）银屑病治疗的成人和 6 岁以上儿童；2) 活动性银屑病关节炎，单独使用或与甲氨蝶呤联合使用，适用于使用其他称为改善病情的抗风湿药 (DMARD) 的治疗方法病情没有得到足够改善的成人；3) 中度至重度活动性克罗恩病，适用于使用其他克罗恩病治疗方法病情没有得到足够改善或不能接受此类治疗的成人；4) 中度至重度活动性溃疡性结肠炎，适用于使用其他溃疡性结肠炎治疗方法病情没有得到足够改善或不能接受此类治疗的成人。
在炎症性风湿病中经济有效地使用生物和靶向合成 DMARD 的注意事项：综合评价和国际德尔菲研究的结果
摘要 目的 制定基于证据的考虑要点，以便在治疗炎性风湿病（特别是类风湿性关节炎、银屑病关节炎和中轴型脊柱关节炎）时经济有效地使用生物和靶向合成的抗风湿药物 (b/tsDMARDs)。 方法 按照 EULAR 程序，成立了一个国际工作组，由来自七个欧洲国家的 13 位风湿病学、流行病学和药理学专家组成。通过个人和小组讨论，确定了 12 种经济有效使用 b/tsDMARD 的策略。对于每种策略，都在 PubMed 和 Embase 上系统地搜索相关的英文系统评价，对于六种策略，另外还搜索随机对照试验 (RCT)。纳入了 30 项系统评价和 21 项 RCT。根据证据，工作组使用德尔菲程序制定了一套总体原则和考虑要点。确定了每个要考虑的要点的证据等级（1a–5）和等级（A–D）。以匿名方式对同意等级（LoA；0（完全不同意）至 10（完全同意）之间）进行个人投票。结果工作组就五项总体原则达成一致。对于 12 种策略中的 10 种，证据足以形成一个或多个要考虑的要点，总共达到 20 个，涉及反应预测、药物处方集使用、生物仿制药、负荷剂量、低剂量初始治疗、同时使用常规合成 DMARD、给药途径、药物依从性、疾病活动指导的剂量优化和非医疗药物转换。10 个要考虑的要点（50%）得到了 1 级或 2 级证据的支持。平均 LoA（SD）在 7.9（1.2）和 9.8（0.4）之间变化。结论 这些需要考虑的要点可用于风湿病学实践，并补充炎症性风湿病治疗指南，以纳入 b/tsDMARD 治疗的成本效益。
抗 GM-CSF otilimab 与 sarilumab 或安慰剂的比较......
摘要 目的 研究抗粒细胞巨噬细胞集落刺激因子抗体奥替利单抗对活动性类风湿关节炎患者以及对传统合成 (cs) 和生物抗风湿药物 (DMARD) 和/或 Janus 激酶抑制剂反应不足患者的疗效和安全性。方法 ContRAst 3 是一项为期 24 周的 III 期多中心随机对照试验。患者除接受 csDMARD 治疗外，还接受皮下注射奥替利单抗 (90/150 mg，每周一次)、皮下注射 sarilumab (200 mg，每 2 周一次) 或安慰剂治疗 12 周。接受安慰剂治疗的患者在第 12 周时改用积极干预治疗，并持续治疗至第 24 周。主要终点是第 12 周时达到美国风湿病学会≥20% 反应 (ACR20) 的患者比例。结果 总体而言，549 名患者接受了治疗。在第 12 周时，奥替利单抗 90 毫克和 150 毫克组与安慰剂组相比，ACR20 反应者比例没有显著差异（分别为 45% (p=0.2868) 和 51% (p=0.0596) vs 38%)。第 12 周时，奥替利单抗组与安慰剂组的临床疾病活动指数、健康评估问卷-残疾指数、疼痛视觉模拟量表或慢性病治疗功能评估-疲劳评分没有显著差异。在 ACR20 反应和次要终点方面，Sarilumab 均优于奥替利单抗。各治疗组的不良或严重不良事件发生率相似。结论 Otilimab 显示出可接受的安全性，但未能达到 ACR20 的主要终点，与安慰剂相比未能改善次要终点，或在该患者群体中不劣于 sarilumab。试验注册号 NCT04134728。
免疫抑制药物和癌症风险
免疫系统的反应被一类称为免疫抑制剂的药物抑制或削弱。这些药物大部分分别于 1949 年、1976 年、1977 年和 1987 年用于降低人体排斥他人捐赠的器官（如肾脏、心脏或肝脏）的可能性（Sprague，1950 年；Borel 等人，1976 年）。皮质醇、环孢菌素 A、雷帕霉素、他克莫司和依维莫司的免疫抑制作用因其结构而成为最受欢迎和当前的免疫抑制药物（Chitty，2017 年）。免疫抑制剂是阻断或降低人体免疫反应严重程度的药物。大多数这些药物的使用是为了降低人体排斥移植器官的可能性。实体器官移植需要免疫抑制药物来激活早期免疫抑制、管理晚期免疫抑制和维持器官排斥。移植后创新药物的出现和免疫抑制方案的进步是推动这一进展的重要原因。然而，这些治疗也会增加患者（尤其是孕妇）感染、癌症和每种药物特有的独特不良副作用的风险，以及生育问题。免疫抑制药物在风湿病中的临床药理学和治疗用途。环磷酰胺和硫唑嘌呤是影响骨髓祖细胞的细胞抑制药物，而环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯 (MMF) 通过阻断某些细胞内信号通路和/或增殖来靶向淋巴细胞。它们的免疫系统作用类似于经典的抗风湿药物，如甲氨蝶呤、糖皮质激素和生物制剂 (Denman, 1982)。最常用的免疫抑制药物，即环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和 MMF，有更详细的描述。不同类型的免疫抑制药物的分类。他克莫司和环孢菌素是两种抑制钙调磷酸酶的药物。使用的抗增殖药物包括霉酚酸酯和硫唑嘌呤。mTOR 抑制剂：西罗莫司、依维莫司 (Sprague, 1950)。
合并症模式对“难以治疗”的类风湿性关节炎患者的长期功能演变和疾病活动有不同的影响
摘要 背景 尚不清楚难以治疗 (D2T) 类风湿性关节炎患者的长期结果特征以及导致其发展的因素。在此，我们探讨了 D2T 长期结果的异质性和促成因素。 方法 患者纳入前瞻性单中心队列研究。应用 EULAR 对 D2T 的定义。使用潜在类别轨迹分析评估功能状态 (改良健康评估问卷 (mHAQ)) 和疾病活动性 (疾病活动评分-28 (DAS28)) 的纵向聚类。使用多元线性混合模型来检查合并症及其聚类对长期结果的影响。 结果 1264 名患者中有 251 名 (19.9%) 被确诊为 D2T。年龄较小、纤维肌痛、骨关节炎、首次使用生物或靶向合成抗风湿药物 (b/ts-DMARD) 时的 DAS28-红细胞沉降率 (ESR) 以及在 b/ts-DMARD 治疗的前 6 个月内未能降低 DAS28-ESR 评分是患者患上 D2T 的重要预测因素。长期随访（总计 5872 人年）显示功能状态演变分为四组：18.2% 的患者 mHAQ 稳定、轻度受损（平均 0.41），39.9% 的患者逐渐改善（1.21-0.87），两组患者缓慢恶化或功能障碍稳定且显著（HAQ>1）。同样，确定了四组不同的疾病活动演变。在评估的不同合并症群中，“心理健康和疼痛相关疾病”或“代谢疾病”的存在对 mHAQ 恶化（两者均为 p<0.0001）和 DAS28 演变（分别为 p<0.0001 和 p=0.018）有显著影响。结论 D2T 患者在长期病程方面代表了一个异质性群体。心理健康/疼痛相关疾病以及代谢疾病会导致长期不良后果，应针对性治疗，以优化此类类风湿性关节炎的预后。
类风湿关节炎患者的 COVID-19 结果......
摘要 目的 我们旨在研究使用生物制剂或靶向合成抗风湿药物 (b/tsDMARD) 的类风湿关节炎 (RA) 在 COVID-19 结果中的作用。方法 我们的研究检索了 2018 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日期间 TriNetX 美国合作网络的数据。我们调查了 b/tsDMARD 在 RA 中的使用情况：白细胞介素 6 抑制剂 (IL-6i)、Janus 相关激酶抑制剂 (JAKi) 或肿瘤坏死因子-α 抑制剂 (TNFi，参考组)。COVID-19 的结果是感染发生率和不良结果（住院、重症监护服务、机械通气和死亡率）。计算了倾向评分匹配 (PSM) 不同 b/tsDMARD 患者结果的 HR 和 95% CI。结果 PSM 后，共识别出 2676 名 JAKi 使用者 vs 2676 名 TNFi 使用者，967 名 IL-6i 使用者 vs 967 名 TNFi 使用者。至于 COVID-19 发病率，JAKi 使用者与 TNFi 使用者之间未达到统计学意义（HR：1.058，95% CI：0.895 至 1.250）。与 TNFi 使用者相比，JAKi 使用者的 RA 住院风险（HR：1.194，95% CI：1.003 至 1.423）、死亡风险（HR：1.440，95% CI：1.049 至 1.976）和综合不良结局风险（HR：1.242，95% CI：1.051 至 1.468）均显著增加。未接种 COVID-19 疫苗的 JAKi 组死亡风险往往显著较高（HR：1.511，95% CI：1.077 至 2.121）。与 TNFi 使用者相比，IL-6i 使用者没有上述发现。结论患有 JAKi 的 RA 患者住院、死亡或综合不良结局的风险显著增加，尤其是未接种 COVID-19 疫苗的患者死亡率更高。应鼓励这些目标人群接种 COVID-19 疫苗。在对患有 RA 的患者使用 JAKi 时，临床医生应警惕这些不良结局，以防止其发生或及早发现以便及早干预。
银屑病关节炎的靶向全身治疗
摘要 引言 随机对照试验 (RCT) 已将生物和靶向系统性抗风湿药物 (DMARDS) 与安慰剂在银屑病关节炎 (PsA) 中的疗效进行了比较；很少有对它们进行直接比较的试验。 目的 比较所有评估的 DMARDS 对活动性 PsA 的疗效和安全性，特别关注已获准用于治疗 PsA 或银屑病的生物 DMARDS (bDMARD)。 方法 系统评价确定了 RCT，贝叶斯网络荟萃分析 (NMA) 比较了各种治疗方法的疗效（美国风湿病学会 (ACR) 反应、银屑病面积和严重程度指数 (PASI) 反应、肌腱炎和指炎的消退）和安全性（患者因不良事件 (DAE) 而停药）结果。亚组分析探讨了接受和未接受过生物治疗的患者的 ACR 反应。 结果 NMA 纳入了 46 项研究。结果表明，一些肿瘤坏死因子抑制剂 (抗 TNF) 在 ACR 反应方面的表现可能在数值上优于白细胞介素 (IL) 抑制剂，但并不显著，但在 PASI 反应方面的表现较差。在对先前的 bDMARD 暴露进行分组后，观察到 bDMARD 在 ACR 反应方面几乎没有显着差异。Guselkumab 和 IL-17A 或 IL-17RA 抑制剂 - brodalumab、ixekizumab、secukinumab - 在 PASI 反应方面最佳。这些 IL 抑制剂和阿达木单抗在缓解肌腱炎和指炎方面同样有效。英夫利昔单抗联合和不联合甲氨蝶呤、每 4 周 400 毫克的赛妥珠单抗和 tildrakizumab 显示出最高的 DAE 发生率；阿巴西普、戈利木单抗和 IL 抑制剂最低。结论尽管对 ACR 反应的疗效相似，但 IL-17A 和 IL-17RA 抑制剂和 guselkumab 在皮肤表现以及肌腱炎和指炎方面比抗 TNF 具有优先疗效，从而支持根据主要临床表型进行药物选择。
PERFECTRA：一项实用的、多中心的、现实生活研究，比较巴瑞替尼与 TNF 抑制剂针对 csDMARD 治疗失败后的活动性类风湿性关节炎患者的靶向治疗策略
摘要 目的 比较在现实生活中的治疗达标 (T2T) 环境中，在传统合成的疾病改良抗风湿药物 (csDMARDs) 失败后，使用巴瑞替尼和 TNF 抑制剂 (TNFi) 治疗类风湿关节炎 (RA) 患者的疗效。方法 患有生物和靶向合成 DMARD (b/tsDMARD) 初治 RA 且病程≤5 年且无 b/tsDMARD 禁忌症的患者，在 T2T 环境中 csDMARD 无法控制病情时，随机接受 TNFi 或巴瑞替尼治疗。每 12 周评估一次临床和患者报告结果指标 (PROM) 的变化，共 48 周。主要终点是巴瑞替尼策略在 12 周时达到美国风湿病学会 50 (ACR50) 反应的患者数量方面的非劣效性，如果证明非劣效性则测试其优效性。次要终点包括 28 关节计数疾病活动评分与 C 反应蛋白 (DAS28-CRP) <2.6、PROM 的变化和放射学进展。结果共研究了 199 名患者 (TNFi，n=102；巴瑞替尼，n=97)。两个研究组相似。巴瑞替尼在实现第 12 周 ACR50 反应方面既不劣于且优于其他方案 (42% vs 20%)。此外，75% 的巴瑞替尼患者在第 12 周达到 DAS28-CRP <2.6，而 TNFi 患者这一比例为 46%。在整个研究期间的次要结果中，巴瑞替尼策略表现出与 TNFi 策略相当或更好的结果。虽然没有安全性证据，但在这组相对较小的患者中没有发现意外的安全信号。结论到目前为止，在 T2T 环境中，对 csDMARDs 治疗无效的 RA 患者有两种主要策略需要考虑，即 Janus Kinases 抑制剂与 bDMARDs（在临床实践中，主要是 TNFi）。PERFECTRA 研究表明，在 12 周时实现反应方面，巴瑞替尼优于 TNFi，并且结果