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杆状病毒-昆虫细胞系统的基因工程以提高蛋白质产量
杆状病毒表达载体系统 (BEVS) 是一种成熟的外源蛋白表达平台，已问世数十年，并已有效用于疫苗生产、基因治疗和许多其他应用。迄今为止，已有 11 种 BEVS 衍生产品获批使用，包括四种人用疫苗 [Cervarix 针对人乳头瘤病毒 (HPV) 引起的宫颈癌、Flublok 和 Flublok Quadrivalent 针对季节性流感、Nuvaxovid/Covovax 针对 COVID-19]、两种人用治疗剂 [Provenge 针对前列腺癌和 Glybera 针对遗传性脂蛋白脂肪酶缺乏症 (LPLD)] 和五种兽用疫苗（Porcilis Pesti、BAYOVAC CSF E2、Circumvent PCV、Ingelvac CircoFLEX 和 Porcilis PCV）。BEVS 具有许多优点，包括安全性高、操作简便、适用于无血清培养。它还能产生正确折叠的蛋白质，并具有正确的翻译后修饰，并且可以容纳多基因或大基因插入。然而，该系统仍然存在一些挑战，包括表达不稳定和蛋白质糖基化水平降低。随着对生物技术的需求不断增加，人们也开始通过基因工程和操纵杆状病毒载体和宿主细胞来优化产量、稳定性和蛋白质糖基化。在这篇综述中，我们总结了近年来 BEVS 的策略和技术进步，并探讨了如何利用这些来指导该系统的进一步开发和应用。
活性染色质中的 H3K9 三甲基化限制了 SINE B2 重复序列中功能性 CTCF 位点的使用
六种甲基转移酶分工建立组蛋白 H3 赖氨酸 9 甲基化 (H3K9me) 的基因组图谱，H3K9me 是一种控制组成性异染色质、基因抑制和逆转录元件沉默的表观基因组修饰。其中，SETDB1 被募集到活性染色质域以沉默内源性逆转录病毒的表达。在旨在确定 SETDB1 对巨噬细胞中刺激诱导基因表达的影响的实验中，我们发现 SETDB1 耗竭导致的 H3K9me3 丢失与 CTCF 募集增加有关，这些募集到 SINE B2 重复序列中包含的 >1600 个 DNA 结合基序，这是之前未确定的 SETDB1 介导的抑制靶点。CTCF 是染色质折叠的重要调节剂，可抑制黏连蛋白引起的 DNA 成环，从而在相邻拓扑域之间创建边界。 CTCF 与 SINE B2 重复序列的结合增加，增强了数百个位点的绝缘性，并增加了含有脂多糖诱导基因的拓扑域内的环形成，这与它们对刺激的调节受损有关。这些数据表明 H3K9me3 在抑制 CTCF 的基因组分布和活性方面发挥着作用，并对染色质组织和基因调控产生影响。
CRISPR/Cas9在阿尔茨海默病中的应用
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性、不可逆的神经退行性疾病，临床特征为认知障碍、行为异常和社交障碍，其与过量的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积以及其他多种错误折叠的蛋白质、过度磷酸化的tau蛋白聚集体形成的神经纤维缠结以及神经元线粒体损伤导致神经元丢失密切相关。目前，对AD病理机制的研究已超过几十年，但仍未开发出针对这种复杂疾病的有效治疗方法，现有的治疗策略极其不稳定，从而导致AD患者不可逆的进行性认知下降。由于AD患者精神能力逐渐丧失，AD不仅给患者自身带来严重的身心痛苦，也给家庭和社会带来巨大的经济负担。因此，回顾基于基因编辑的精准医疗在新兴领域的进展至关重要。本文主要围绕CRISPR/Cas9技术在AD研究和基因治疗领域的应用进行综述，总结CRISPR/Cas9在AD模型构建、致病基因筛选、靶向治疗等方面的应用，最后对阻碍CRISPR/Cas9技术临床应用的一大挑战——递送系统的开发进行讨论。
折叠方案带有隐私保存选择性验证
摘要。折叠方案是一个令人兴奋的新原始性，它改变了执行多个零知识的知识证明以建立关系的任务，以仅执行一个零知识证明，以进行相同的关系，并进行许多廉价的包容性证明。最近，折叠方案已被用来摊销与具有各种应用程序的多个不同验证者证明不同陈述相关的成本。我们观察到，对于这些用途，泄漏有关折叠的陈述的信息可能是有问题的，但是以前的构造会发生这种情况。为解决此问题，我们对保留折叠计划的隐私及其应提供的安全性提供了自然的定义。为了构建保留折叠方案的隐私，我们首先定义了声明hiders，这是一种可能具有独立感兴趣的原始性。简而言之，一种语句隐藏了一个关系的实例作为新实例。当且仅当初始实例为时，新实例才在关系中。使用此构建块，我们可以通过首先隐藏每个语句来利用现有的折叠方案来构建隐私折叠方案。折叠方案允许验证语句折叠到另一个语句中，而语句隐藏器允许验证语句被隐藏为另一个语句。
细胞prion蛋白的治疗靶向
摘要PRP SC是细胞prion蛋白（PRP C）的一种错误折叠的，可聚集的亚同工型，是负责人类和其他哺乳动物致命神经退行性疾病的传染性prion剂。PRP SC可以采用不同的致病构象（prion菌株），这些构型可以抵抗潜在的药物或获得耐药性，这对有效疗法的发展构成了挑战。由于PRP C是任何prion菌株的义务前体，并且是Prion神经毒性的介体，因此它代表了prion疾病的有吸引力的治疗靶标。在此MinireView中，我们简要概述了靶向PRP C的方法，并讨论了我们最近对Zn（II）-BNPYP（一种prp c -prp c -targeting卟啉粘蛋白，具有前所未有的双峰作用机制。我们认为，对Zn（ii）-BNPYP靶向PRP C可能导致新的双重机理抗prion化合物的分子机制的深入理解。关键词：抗腐蚀药物；抗PRP C抗体；反义寡核苷酸；神经变性；药理学伴侣；卟啉prion病; prp c degrader; prp c脱落；锌指抑制剂
修改甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性的疗法
兰氏蛋白心脏淀粉样蛋白病（ATTR-CA）代表一种无情的渐进性和致命的心肌病。对导致经甲状腺素蛋白错误折叠的潜在发病机制以及随后在心肌内的淀粉样蛋白原纤维的积累导致了几种在疾病途径不同阶段起作用的疾病改良疗法的发展。tafamidis是第一个，迄今为止仍然是唯一批准用于治疗Attr-CA的治疗方法，与阿ac虫一起稳定了甲状腺素四聚蛋白四聚体，防止分类，偏置和形成淀粉样纤维纤维。基因沉默剂，例如Patisiran，vutrisian和eplontersen，以及新型的基因编辑疗法，例如NTLA-2001，可以减少经硫代蛋白的肝合成。抗淀粉样蛋白疗法代表了Attr-CA治疗的另一种策略，旨在结合淀粉样蛋白原纤维表位并刺激巨噬细胞介导的从心肌中去除淀粉样蛋白原纤维。其中许多治疗方法处于早期研究阶段，但代表了未满足的临床需求的重要领域，即使在患有晚期疾病的患者中，也可能会逆转疾病并恢复心脏功能。
研究...
在聚合物中，在单个水平和链之间的链条折叠和聚集之间的竞争可以确定此类材料的机械，热和导电性能。了解折叠和聚集的相互作用为开发和发现具有量身定制性能和功能的聚合物材料提供了重要的机会。对于常规共价聚合物的非共价对应物也是如此，即，超分子聚合物（SPS）。sps有望用作新型刺激响应性聚合物材料的实际应用。大多数SPS具有单调的一维线性结构，该结构倾向于引起链链聚集，但是很少有SPS的报道可以通过主链折叠形成各种高阶结构。既展示了内部折叠和链链聚合的SP的开发，将为创建新型SP材料提供新的指南，其特性可以由高阶结构控制。最近发表在2024年7月25日在美国化学学会杂志上发表的一项研究报告了一种新的折叠SP，该SP自发进行链链聚集并转化为结晶骨料。借助原子力显微镜（AFM），研究小组证明了展开与聚集之间的关系。这项研究是由Chiba University的Shiki Yagai教授领导的，他是Chiba University科学与工程研究生院的博士课程学生Kenta Tamaki，是第一作者。 “最初，我们发现了一种单体结构，该结构以螺旋形形状聚合。这次，我们部分改变了驱动单体聚合以研究单体聚合物关系的单位结构。令我们惊讶的是，我们观察到了一种现象，螺旋自发地展开，而不同的链条捆在一起。然后，我们合并了一个可相关的分子，以便通过光线通过“任意时机”出现这种“自发”现象，这为我们的研究提供了背景，” Yagai教授说，这项研究背后的灵感。为设计新系统，该团队选择了可扭曲的二苯基和光反应偶氮苯单元作为核心，将其自组装到所需的SPS中。最初以折叠状态形成的SP慢慢地以内部分子顺序进行重排超过半天，并汇总到结晶状态。将偶氮苯单元纳入SPS导致了光诱导的展开，这通过松动折叠环之间的内部稳定来显着加速了这一过程。研究人员观察到，当将折叠的SP溶液保持在20 O C下几天时，聚合物会自发进行结构过渡并沉淀。使用AFM可视化沉淀物时，他们观察到了独特的中间状态，在通往统一的直纤维结构的途中，似乎是弯曲链的结合。这个有趣的图像使研究人员想起了蛋白质折叠不折叠的生物系统中经常观察到的链链聚集，从而导致淀粉样蛋白纤维形成。此外，该团队揭示了这种结构转型背后的原因。这包括由于双苯基单元的构象变化而导致的分子内顺序
基于体内标签和细胞跟踪的新视觉
摘要：尽管有有关心脏病的不同遗传，表观遗传和分子特征的广泛信息，但先天性心脏缺陷的起源仍然未知。大多数遗传学和分子研究是在胚胎心脏进行性解剖学和组织学变化的背景下进行的，这是对先天性心脏病起源有限了解的原因之一。我们整合了有关人类胚胎的描述性研究的发现，以及对雏鸡，大鼠和小鼠胚胎的实验研究。这项研究基于心脏发展的新动态概念和两个心脏场的存在。第一个场地对应于直式心管，从第二个心脏场中的中胚层细胞逐渐募集到其中。总体目的是为心脏和大动脉的先天性缺陷的分析，诊断和区域化分类创造新的愿景。除了强调遗传因素在先天性心脏病的发展中的重要性外，本研究还提供了有关直心管的组成，扭曲和折叠的过程以及右心室的发展的命运的新见解。基于体内标记和细胞跟踪的新视力，并通过诸如胃类和器官等模型增强，这有助于更好地理解心脏形态发生的重要误差，这可能导致几种先天性心脏病。
转录免疫抑制和双链DNA损伤的上调
图2。corex基因（a，b）验证验证核心基因预测值的验证。精度表示真正是eCDNA（+）的预测样品的比例。召回是指正确预测的eCDNA（+）样品的比例。对于具有相似精度的多个点，绘制了最大召回率。（a）核心基因和核心基因的曲线重叠，表明相似的预测能力。（b）Corex基因具有较高的预测率，并且基于对数折叠的折叠变化（TOP-| LFC |基因）的643个差异表达基因。（c）Corex基因在肿瘤类型的ECDNA（+）样品中始终在肿瘤样品中持续上调，但SARC除外。（d）的643 top- | lfc |基因，240个上调，而403个在ECDNA（+）样品中下调。325上调，而318个下调。top- | lfc |的绝对LFC值基因集明显大于核心基因的基因（p值1.83E -158）。（e）Corex基因的归一化基因表达值显着高于Top-| LFC |的基因表达值。基因集（p -Value <2E -308）。*** p -Value <0.001。
由罕见的远程连接塑造的大脑动力学
抽象的基本拓扑原理是容器总是塑造内容。在神经科学中，这转化为大脑解剖学如何塑造脑动力学。从神经解剖学中，可以通过局部连通性近似哺乳动物大脑的拓扑结构，该连通性通过指数距离规则（EDR）准确地描述。皮质的紧凑，折叠的几何形状是由这种局部连接形成的，几何谐波模式可以重建许多功能动力学。然而，这忽略了罕见的远程皮质连接的基本作用，这对于改善哺乳动物大脑的信息处理至关重要，但没有被局部皮质折叠和几何形状捕获。与几何和EDR表示相比，在捕获功能动力学（特别是远程功能连接性和任务诱发的大脑活动）中，在捕获功能动力学（特别是远程功能连接性和任务诱发的大脑活动）中，谐波模式与EDR（EDR+LR）相比，谐波模式的优越性与几何和EDR表示相比。重要的是，动力学的编排是由更有效的流形执行的，由低数量的EDR+LR模式组成。我们的结果表明，罕见的远程连通性通过基本EDR+LR模式形状的低维歧管捕获功能性脑活动的复杂性。