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小鼠体内编辑肺干细胞以实现持久的基因校正
体内基因组校正有望产生持久的疾病治疗方法；然而，有效的干细胞编辑仍然具有挑战性。在这项研究中，我们证明优化的肺靶向脂质纳米颗粒 (LNP) 能够在干细胞中进行高水平的基因组编辑，从而产生持久的反应。在可激活的 tdTomato 小鼠中静脉注射基因编辑 LNP 可实现 >70% 的肺干细胞编辑，并在 >80% 的肺上皮细胞中维持 tdTomato 表达 660 天。解决囊性纤维化 (CF)，NG-ABE8e 信使 RNA (mRNA) – sgR553X LNPs 介导 >95% 的囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) DNA 校正，恢复原发性患者支气管上皮细胞中的 CFTR 功能，相当于 Trikafta 治疗 F508del，校正肠道类器官并校正 CF 小鼠 50% 肺干细胞中的 R553X 无义突变。这些发现引入了 LNP 支持的组织干细胞编辑，用于疾病修饰基因组校正。G
脑外部视觉皮层的创伤性脑损伤产生持久的电路功能障碍
哺乳动物新皮层的主要感觉区域具有显着的可塑性，使神经回路适应动态环境。然而，关于创伤性脑损伤对视觉电路功能的影响知之甚少。在这里，我们在成年小鼠中使用了解剖学和体内电生理记录来量化对视觉刺激的神经元对视觉刺激的反应，两周零三个月，对原发性视觉皮层（V1）进行了轻度控制皮层影响损伤。我们发现，尽管V1在脑损伤的小鼠中仍然完全完整，但与兴奋性神经元更广泛地影响抑制细胞的神经元数量减少了约35％。V1神经元显示出大幅度降低的活性，对视觉刺激的反应受损以及体内较弱的大小选择性和方向调节。我们的结果表明，单一的轻度挫伤损伤会以V1神经元编码视觉输入的方式产生深远而持久的障碍。这些发现提供了对中央视觉系统神经头部后皮质电路dys功能的初步见解。
靶向降解 KRASG12V 可在体内引发有效且持久的肺腺癌消退
1 癌症分子机制项目，癌症研究中心 (CIC)，CSIC-萨拉曼卡大学，萨拉曼卡，西班牙 2 生物医学研究所 (IRB 巴塞罗那)，巴塞罗那科学技术研究所 (BIST)，西班牙巴塞罗那 3 癌症转化和临床研究项目，CSIC-大学癌症研究中心 (CIC)萨拉曼卡，萨拉曼卡，西班牙 4 纳瓦拉大学，应用医学研究中心，实体瘤项目，潘普洛纳，西班牙 5 肿瘤与发育生物学实验室 (LBTD)，GIGA-Cancer，列日大学，列日，比利时 6 动物实验服务，萨拉曼卡大学，萨拉曼卡，西班牙 7 分子生物技术和健康科学系，大学分子生物技术中心都灵，都灵，意大利 8 采购计划，加泰罗尼亚肿瘤研究所 (ICO)，L'Hospitalet de Llobregat，巴塞罗那，西班牙 9 Departament de Química Inorgànica i Orgànica，Universitat de Barcelona，巴塞罗那，西班牙 # 共同第一作者 * 共同通讯作者：d.santamaria@usal.es & cristina.mayor-ruiz@irbbarcelona.org
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。 方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究肿瘤中的 IM-T9P1- ASO 药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1- ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究 IM-T9P1-ASO 在肿瘤中的药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1-ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
人民与地方蓬勃发展：联邦长期复原力计划在全国范围内建立持久的复原力
归属感和塑造共同世界的力量公民机构；公民协会；集体效能；平等获取信息；免受污名、歧视和压迫；公民参与的机会多（投票、志愿服务、公共工作）；社会支持；支持公民权利和人权；活跃的艺术、文化和精神生活
SARS-CoV-2 亚单位疫苗单次水凝胶免疫后产生广泛而持久的体液反应
图 1. 使用可注射储库技术缓慢递送显示 SARS-CoV-2 受体结合结构域 (RBD-NP) 的纳米颗粒抗原和分子佐剂，可实现强效、广泛和持久的 COVID 免疫。可注射聚合物纳米颗粒 (PNP) 水凝胶疫苗示意图，其中十二烷基改性羟丙基甲基纤维素 (HPMC-C 12 ) 与聚乙二醇-b-聚乳酸纳米颗粒 (PEG-b-PLA NPs) 和疫苗货物 (RBD-NP 和临床相关的分子佐剂) 相结合。聚合物和 NP 之间的动态、多价非共价相互作用导致物理交联的水凝胶，其独特的分层结构使得疫苗成分能够在用户定义的时间范围内共同递送。可以调整聚合物与纳米颗粒的比例来调节水凝胶的机械性能，以适应不同的疫苗货物释放动力学。
在英国持久的医院爆发期间检测到的稀有ESBL ST628肺炎肺炎的遗传分析
摘要：对英国遍布医院的爆发的肺炎（K.肺炎）培养，持续了12个月以上。我们试图对爆发菌株进行序列和遗传表征。抗生素敏感性测试（AST）是在从暴发中保存的65 k肺炎分离株上进行的。使用牛津纳米孔技术（ONT）奴才流循环对所有分离株进行了测序：10个分离株，包括2017年最早收集日期的分离株，在Novaseq 6000平台上还测序，以构建高准确性纳米孔 - 小颗粒组件。在测序菌株中，60个键入ST628。96.6％（n = 58/60）ST628菌株具有大约247-kb fib（k）质粒，含有多达11种抗微生物抗性基因，包括扩展的谱β-内酰胺氨基氨基氨基氨基氨基酶（ESBL）基因，BLA CTX-M-15。使用单核苷酸多态性（SNP）键入爆发分离株之间的克隆性。暴发菌株在爆发前6年的2012年与临床ST628菌株有关。在持久的医学医学医学爆发期间，在多个独立的病房中检测到了具有多药抗药性（MDR）质粒的稀有ESBL K.肺炎K2 ST628菌株。建议对这种菌株进行监视，以防止未来的医院暴发。
持久的间丘脑多巴胺不平衡和在轻度新生儿低氧事件后大鼠的探索行为改变
1临床医学研究所，I.M.Sechenov第一莫斯科州立医科大学（Sechenov大学），俄罗斯莫斯科11991； zolnikova_o_yu@staff.sechenov.ru（O.Z. ）; dzhakhaya_n_l@staff.sechenov.ru（n.d。）; bueverova_e_l@staff.sechenov.ru（E.B. ）; sedova_a_v@staff.sechenov.ru（A.S。）; kurbatova_a_a@staff.sechenov.ru（a.k. ）; chekulaev_p_a@student.sechenov.ru（p.c.） 2公共卫生研究所，I.M. Sechenov第一莫斯科州立医科大学（Sechenov大学），俄罗斯莫斯科11991； Kryuchkova_k_yu@staff.sechenov.ru 3生物医学化学研究所，生物群体，俄罗斯莫斯科109028； t.butkova@gmail.com（T.B. ）; izotov.alexander.ibmc@gmail.com（a.i. ）; likulikova@mail.ru（L.K.） 4生物学数学问题RAS的数学问题 - 俄罗斯科学学院应用数学研究所的分支，142290，俄罗斯Pushchino，俄罗斯5个州研究中心 - 俄罗斯123098 Moscow，Burnasyan Federalan联邦联邦医学生物物理学中心，俄罗斯123098，俄罗斯； ks_yurku@mail.ru *通信：zaborova_v_a@staff.sechenov.ruSechenov第一莫斯科州立医科大学（Sechenov大学），俄罗斯莫斯科11991； zolnikova_o_yu@staff.sechenov.ru（O.Z.）; dzhakhaya_n_l@staff.sechenov.ru（n.d。）; bueverova_e_l@staff.sechenov.ru（E.B.）; sedova_a_v@staff.sechenov.ru（A.S。）; kurbatova_a_a@staff.sechenov.ru（a.k.）; chekulaev_p_a@student.sechenov.ru（p.c.）2公共卫生研究所，I.M. Sechenov第一莫斯科州立医科大学（Sechenov大学），俄罗斯莫斯科11991； Kryuchkova_k_yu@staff.sechenov.ru 3生物医学化学研究所，生物群体，俄罗斯莫斯科109028； t.butkova@gmail.com（T.B. ）; izotov.alexander.ibmc@gmail.com（a.i. ）; likulikova@mail.ru（L.K.） 4生物学数学问题RAS的数学问题 - 俄罗斯科学学院应用数学研究所的分支，142290，俄罗斯Pushchino，俄罗斯5个州研究中心 - 俄罗斯123098 Moscow，Burnasyan Federalan联邦联邦医学生物物理学中心，俄罗斯123098，俄罗斯； ks_yurku@mail.ru *通信：zaborova_v_a@staff.sechenov.ru2公共卫生研究所，I.M.Sechenov第一莫斯科州立医科大学（Sechenov大学），俄罗斯莫斯科11991； Kryuchkova_k_yu@staff.sechenov.ru 3生物医学化学研究所，生物群体，俄罗斯莫斯科109028； t.butkova@gmail.com（T.B. ）; izotov.alexander.ibmc@gmail.com（a.i. ）; likulikova@mail.ru（L.K.） 4生物学数学问题RAS的数学问题 - 俄罗斯科学学院应用数学研究所的分支，142290，俄罗斯Pushchino，俄罗斯5个州研究中心 - 俄罗斯123098 Moscow，Burnasyan Federalan联邦联邦医学生物物理学中心，俄罗斯123098，俄罗斯； ks_yurku@mail.ru *通信：zaborova_v_a@staff.sechenov.ruSechenov第一莫斯科州立医科大学（Sechenov大学），俄罗斯莫斯科11991； Kryuchkova_k_yu@staff.sechenov.ru 3生物医学化学研究所，生物群体，俄罗斯莫斯科109028； t.butkova@gmail.com（T.B.）; izotov.alexander.ibmc@gmail.com（a.i.）; likulikova@mail.ru（L.K.）4生物学数学问题RAS的数学问题 - 俄罗斯科学学院应用数学研究所的分支，142290，俄罗斯Pushchino，俄罗斯5个州研究中心 - 俄罗斯123098 Moscow，Burnasyan Federalan联邦联邦医学生物物理学中心，俄罗斯123098，俄罗斯； ks_yurku@mail.ru *通信：zaborova_v_a@staff.sechenov.ru
抗 KIT 单克隆抗体 CDX‐0159 在健康志愿者研究中诱导了深远而持久的肥大细胞抑制
图 1 CDX-0159 抑制 SCF 依赖性 KIT 活化和 MC 脱粒。（A）CDX-0159 与纯化的人类 KIT 胞外结构域 (huKIT-ECD) 和由膜近端二聚化结构域 Ig4 和 Ig5 (huKIT-D4D5) 组成的片段结合，效力难以区分。纯化的 KIT 蛋白固定在 ELISA 板中，然后用 CDX-0159 滴定。（B）流式细胞术证明与表达 KIT 的 M-07e 细胞结合，EC50 值为 153 ± 22 pM (C)。CDX-0159 完全阻断 10 nM 荧光标记的 SCF 与 M-07e 细胞的结合，效力为 118 ± 6 pM。 (D) 结果表明，CDX-0159 和 KIT 靶向 TKI 伊马替尼、培昔达替尼和阿伐普替尼可抑制表达人类 KIT 的 CHO 细胞中 SCF 依赖性 KIT 酪氨酸磷酸化。(E) CDX-0159 抑制 M-07E 细胞的 SCF 依赖性增殖的效果比伊马替尼更强。(F) 通过添加 100 ng/mL SCF，IgE 依赖性 MC 脱粒（以 β -己糖胺酶释放为衡量标准）显著增强。CDX-0159 完全抑制 SCF 依赖性 β -己糖胺酶释放。(G) CDX-0159 中的 Fc 沉默突变可消除 Fc γ R 依赖性 MC 活化。在用 IFN γ 预先处理上调 Fc γ RI 的 MC 中，CDX-0158 而非 CDX-0159 诱导 MC β-己糖胺酶释放。交联 IgE (xl-IgE) 加 SCF 用作阳性对照。(H) CDX-0159 不会引起可测量的 ADCC。使用报告分析法，使用具有 NFAT-荧光素酶报告元件的 Jurkat 细胞（受 Fc γ RIII 控制）作为效应细胞，使用 M-07e 作为靶细胞，Fc 沉默突变消除了用 CDX-0158 观察到的 ADCC。所有实验至少进行了 3 次独立时间。显示平均值和 SEM