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World File Search System收缩力
张力诱导的细胞骨架成分的僵硬调节心肌细胞收缩率
5 Invivosciences，Inc。，美国威斯康星州麦迪逊，对应作者：tetsuro@invivosciences.com，farid.alisafaei@njit.edu摘要。心肌细胞不断经历调节其收缩行为并有助于整体心脏功能的机械刺激。尽管机械转导的重要性在心脏生理学中，但心肌细胞整合外部机械提示的机制，例如拉伸和环境僵硬，仍然知之甚少。在这项研究中，我们提出了一个合并的理论和实验框架，以研究应变诱导的细胞骨架僵硬如何调节心肌细胞的收缩性和力产生。我们的研究阐明了调节组织中机械张力心肌细胞经验的经验（无论是通过调节环境僵硬，外部拉伸还是心脏成纤维细胞激活）可以有效地调节其收缩力，并通过细胞骨架菌株僵硬在这种机械转移反应中起着核心作用。
数据表 – 咪达唑仑 Viatris – 2024 年 11 月 22 日
静脉注射咪达唑仑应仅在有适当的设备和人员持续监测心肺功能，并在有适合年龄和体型的复苏设施的情况下实施复苏程序的情况下使用，因为静脉注射咪达唑仑可能会抑制心肌收缩力并导致呼吸暂停。偶尔会发生严重的心肺不良事件。这些不良事件包括呼吸抑制、呼吸暂停、呼吸停止和/或心脏骤停。此类危及生命的事件更可能发生在 60 岁以上的成年人、已有呼吸功能不全或心脏功能受损的人以及心血管不稳定的儿科患者身上，尤其是在注射过快或剂量过大的情况下。
末端舒张和终端施加压力的物理模型 -
左心室刚度和收缩力，其特征是末期压力 - 卷卷关系（EDPVR）和末端的2骨压力 - 卷量关系（ESPVR），是人心脏表现的两个重要指标。尽管已经对EDPVR和ESPVR进行了大量研究，但是没有介绍具有结合两种关系的物理解释参数的模型，从而损害了对心脏生理和病理学的理解。在这里，我们提出了一个模型，该模型在统一框架中对参数进行物理解释评估EDPVR和ESPVR。我们的基于物理的模型拟合了可用的实验数据，并且在计算机结果中非常符合现有模型的表现。带有规定的参数，新模型用于预测左心室的压力量关系。我们的模型对心脏力学有了更深入的了解，因此将在心脏研究和临床医学中应用。
计算方法在心血管医学中的作用：叙事评论
本叙事评论旨在讨论计算方法和临床观察的整合为心脏和血管病理生理学研究提供的益处和挑战。具体来说，我们说明了创新的计算方法在当今和不久的将来如何对临床实践产生影响。讨论充满了我们小组与我们所在地区的医院中心合作解决的一些特定应用程序，并由我们的心脏综合虚拟模型授权。后者是人心脏的全面计算模型，能够描述多物理集成框架中的所有主要生理过程（电生理学，收缩力产生，被动和主动力学，动力学，瓣膜动力学，心肌灌注），并将其与心脏血管内部的其他框架耦合。利用了计算模型的描述性和预测能力，我们设法重现了生理心脏功能和某些病理状况的影响，通过这些病理状况，我们可以解决感兴趣的临床问题。
外壳高度，底物厚度和扫描模式对直接金属沉积中悬臂失真的影响
金属添加剂制造中的摘要，移动的热源会导致温度和应变的空间和时间依赖性变化，从而导致部分变形。失真预测和优化的沉积参数可以提高生成的组件的尺寸精度。在这项研究中，通过实验验证了一种分析方法，用于建模覆盖高度和底物厚度的效果。此外，通过实验确定扫描模式与层高和底物厚度的函数的影响。分析模型基于凉爽的相位机理，并假定每个沉积层的恒定热收缩力的形成。与类似的实验条件相比，该模型可以准确预测实验校准后纵向悬臂失真。对于多层沉积，扫描模式对薄壁底物的失真影响最大。具有纵向扫描载体的优化沉积策略导致降低高达86％。结果强调了机械建模和扫描策略优化的潜力，以提高增材制造领域工业应用的形状准确性。
一种光遗传学细胞疗法，可在肌萎缩性侧索硬化症的攻击性小鼠模型中恢复对靶肌肉的控制
神经肌肉连接（NMJS）的抽象分解是肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的早期病理标志，它阻止了神经肌肉传播，导致肌肉无力，麻痹，最终导致早死亡。目前，尚无疗法可以防止ALS中进行性运动神经元变性，肌肉神经或瘫痪。在这里，我们报告了开发光遗传学的神经替代策略的重要进展，该策略可以有效地恢复ALS的侵略性SOD1 G93A小鼠模型中严重影响的骨骼肌的神经支配，从而提供了一种界面，从而可以选择使用光刺激来选择靶向肌肉的功能。我们还确定了一种特定的方法来赋予同种异体替代运动神经元的完整生存。此外，我们证明了光学刺激训练范式可以防止重新染色的肌肉纤维萎缩，并导致光学诱发的收缩力增加十倍。在一起，这些进步为可以使所有ALS患者受益的辅助疗法铺平了道路。
Aficamten 是一种小分子心脏肌球蛋白抑制剂，用于治疗肥厚型心肌病
肥厚性心肌病 (HCM) 是一种遗传性肌节疾病，会导致心脏收缩过度。一流的心脏肌球蛋白抑制剂 mavacamten 可改善阻塞性 HCM 的症状。我们在此介绍一种选择性小分子心脏肌球蛋白抑制剂阿菲卡汀，它通过显著减缓磷酸盐释放来降低 ATPase 活性，从而稳定弱肌动蛋白结合状态。阿菲卡汀与肌球蛋白催化域上的变构位点结合，不同于 mavacamten，可防止进入强肌动蛋白结合力产生状态所需的构象变化。通过这样做，阿菲卡汀减少了驱动肌节缩短的功能性肌球蛋白头部的数量。在前动力冲刺状态下与心脏肌球蛋白结合的阿菲卡汀的晶体结构为理解其对平滑肌和快速骨骼肌的选择性提供了基础。此外，在心肌细胞和携带肥大性 R403Q 心肌肌球蛋白突变的小鼠中，阿菲卡汀可降低心脏收缩力。我们的研究结果表明，阿菲卡汀有望成为 HCM 的治疗方法。
M 带的 α 激酶 3 信号维持横纹肌的肌节完整性和蛋白质稳态
肌肉收缩由肌节的分子机制驱动。由于磷酸化是肌肉功能的关键调节器，因此鉴定调节性激酶对于了解肌节生物学非常重要。α激酶 3 ( ALPK3 ) 的致病变异会导致心肌病和肌肉骨骼疾病，但人们对这种非典型激酶知之甚少。在这里，我们表明 ALPK3 是肌节 M 带的重要组成部分，并定义了 ALPK3 依赖性磷酸化蛋白质组。ALPK3 缺乏会损害人类心脏类器官和携带致病性截短 Alpk3 变异的小鼠心脏的收缩力。ALPK3 依赖性磷酸肽富含 M 带的肌节成分和泛素结合蛋白 sequestosome-1 (SQSTM1)（也称为 p62）。 ALPK3 相互作用组分析证实了其与 M 带蛋白（包括 SQSTM1）的结合。在模拟心肌病 ALPK3 突变的人类多能干细胞衍生心肌细胞中，SQSTM1 的肌节组织和 M 带定位异常，这表明该机制可能是疾病发病机制的基础。
观点 - ABC心力衰竭和心肌病
让我们讨论与FEJ相比的一些问题。简单地说，Fejve反映了VE与该腔中存在的血液相关的血液的百分比。让我们思考一些方面：首先，我们将讨论收缩储备（RC），这反映了与努力（锻炼）（努力测试）或药理学（例如多丁胺）相比静止收缩力之间的差异。2我们当中有多少人使用超声心动图（ECO）的努力来计算RC，即在压力下EV的性能？总而言之，我们对RC一无所知，并且对FEJ的信息感到满意。其次，我们分析心室维度与功能概念。在图1中，我们有四个示例具有不同的EV尺寸，但产生相同的收缩期体积（VS）。较小的尺寸（例如，主动脉狭窄或肥厚的心肌病），将尝试以多甲型的方式增加VS。在另一个极端情况下，我们拥有出色的，多动力的VE，可以适应通过空腔扩张的努力条件。请注意，VS在不同的FEJ值中是相同的。他们有什么共同点？无法在努力下产生更大的VS。3 FEJ告诉我们很少。
增强型 CRISPR-Cas9 矫正杜氏肌营养不良症......
杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种由肌营养不良蛋白基因 ( DMD ) 突变引起的致命神经肌肉疾病。之前，我们应用 CRISPR-Cas9 介导的“单切”基因组编辑来纠正 DMD 动物模型中的多种基因突变。然而，有效的体内基因组编辑需要高剂量的腺相关病毒 (AAV)，这给临床应用带来了挑战。在本研究中，我们将 Cas9 核酸酶包装在单链 AAV (ssAAV) 中，将 CRISPR 单向导 RNA 包装在自互补 AAV (scAAV) 中，并将这种双 AAV 系统递送到 DMD 小鼠模型中。有效基因组编辑所需的 scAAV 剂量至少比 ssAAV 低 20 倍。接受全身治疗的小鼠显示肌营养不良蛋白表达恢复，肌肉收缩力改善。这些发现表明，使用 scAAV 系统可以显著提高 CRISPR-Cas9 介导的基因组编辑的效率。这代表着基因组编辑在 DMD 治疗转化方面取得了重要进展。