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识别重复的SOX因子的功能分子基础，控制斑马鱼中的内胚层形成和左右模式
确定重复的SOX因子功能差异的分子基础，控制斑马鱼Simaran Johal 1，Randa Elsayed 2，Kristen A. Panfilio 1,3,4，Andrew C. Nelson 1* 1* 1.生命科学学院，吉布特山校园，沃里克大学，考文垂，Cv4 7al，英国2。Warwick医学院，Gibbet Hill校园，沃里克大学，考文垂，Cv4 7al，英国3。 霍恩海姆大学生物学研究所分子遗传学系。 30，70599德国斯图加特4。 动物学研究所：发育生物学，科隆大学，苏黎世大学，苏黎世大学47b，50674德国科隆 *通讯作者电子邮件：a.nelson.1@warwick.ac.ac.ac.ac.ac.ac.ac.ac.ac（acn）摘要内科胰腺。 这些器官的放置和图案依赖于左右的组织者 - 斑马鱼中称为库普弗囊泡（KV）。 转录因子Sox32和Sox17是斑马鱼Soxf亚科的成员。 Sox32和Sox17来自Teleost血统中祖先Sox17的重复。 SOX32在早期胚胎中诱导SOX17的表达，是内胚层和KV祖细胞规范所必需的。 斑马鱼Sox17与KV形态发生有关。 在哺乳动物中，Sox17对于内胚层形成至关重要，可以诱导内胚层祖细胞身份。 因此，表型证据表明斑马鱼Sox32和Sox17与哺乳动物Sox17之间的功能相似性。Warwick医学院，Gibbet Hill校园，沃里克大学，考文垂，Cv4 7al，英国3。霍恩海姆大学生物学研究所分子遗传学系。30，70599德国斯图加特4。动物学研究所：发育生物学，科隆大学，苏黎世大学，苏黎世大学47b，50674德国科隆 *通讯作者电子邮件：a.nelson.1@warwick.ac.ac.ac.ac.ac.ac.ac.ac.ac（acn）摘要内科胰腺。这些器官的放置和图案依赖于左右的组织者 - 斑马鱼中称为库普弗囊泡（KV）。转录因子Sox32和Sox17是斑马鱼Soxf亚科的成员。Sox32和Sox17来自Teleost血统中祖先Sox17的重复。SOX32在早期胚胎中诱导SOX17的表达，是内胚层和KV祖细胞规范所必需的。斑马鱼Sox17与KV形态发生有关。在哺乳动物中，Sox17对于内胚层形成至关重要，可以诱导内胚层祖细胞身份。表型证据表明斑马鱼Sox32和Sox17与哺乳动物Sox17之间的功能相似性。我们试图探索斑马鱼早期胚胎中这些蛋白质之间的功能差异和潜在的相似性。我们的结果表明，与Sox32不同，人类Sox17不能在斑马鱼中诱导内胚层规范。此外，使用混合蛋白功能分析，我们表明SOX32内胚层基因调节网络的特异性与其HMG域与旁产皮sox17的进化差异有关。此外，Sox32和Sox17的C末端区域的变化是其在介导差异基因调节程序中的不同目标特异性和差异的基础。最后，我们确定C末端结构域中的特定保守肽对于SOX17在建立正确的器官不对称性中的作用至关重要。总体而言，我们的结果为脊椎动物内胚层发育，左右模式以及SOXF转录因子功能的演变提供了新的见解。
翻译 GWAS 识别的心律基因座和……
一项全基因组关联研究 (GWAS) 的荟萃分析确定了八个与心率变异性 (HRV) 相关的基因座，但这些基因座中的候选基因仍未得到表征。我们开发了基于图像和 CRISPR/Cas9 的流程，系统地表征活斑马鱼胚胎中 HRV 的候选基因。在转基因表达平滑肌细胞 GFP 的斑马鱼 (Tg[ acta2:GFP ]) 的卵子中同时靶向六个人类候选基因的九个斑马鱼直系同源物，以使跳动的心脏可视化。在受精后 2 天和 5 天，对 381 个活的完整斑马鱼胚胎中的心房跳动进行 30 秒重复记录的自动分析突出显示了影响 HRV 的基因（ hcn4 和 si:dkey-65j6.2 [KIAA1755] ）；心率（ rgs6 和 hcn4 ）；以及窦房停顿和骤停风险（ hcn4 ）。暴露于 10 或 25 µM 伊伐布雷定（HCN 的开放通道阻断剂）24 小时后，在受精后 5 天，剂量依赖性地导致 HRV 升高和心率降低。因此，我们的筛选证实了已确定的心率和节律基因（RGS6 和 HCN4）的作用；表明伊伐布雷定可以降低斑马鱼胚胎的心率并增加 HRV，就像在人类中一样；并突出了一个在 HRV 中发挥作用的新基因（KIAA1755）。
围产期产妇应力对孕产妇和婴儿肠道和人乳微生物的影响：范围审查方案
斑马鱼是被选为实验室使用的流行研究生物，部分原因是宠物贸易的广泛差异。许多实验室斑马鱼的当代菌落都保存在水产养殖设施中，这些设施监测并旨在遏制可能会对菌落健康和混淆实验产生负面影响的感染。与宠物贸易相比，在研究环境中，实验室控制对与斑马鱼相关的微生物成分的影响尚不清楚。在两个环境中，未知原因的疾病都是常见的。我们进行了一项元文字组合调查，以广泛比较宠物贸易和实验室环境中斑马鱼相关的微生物。我们从宠物贸易中发现了许多微生物在实验动物中未发现的微生物。同居实验揭示了几个可传播的微生物，包括新描述的未发育的，duble stanand的RNA病毒，在Birnaviridae家族中，我们将Rocky Mountain Birnavirus（RMBV）命名。感染，但是当传播到实验动物时，rmBV与明显的抗病毒药反应和出血性疾病有关。这些实验将宠物贸易作为与斑马鱼相关的不同微生物的独特来源，并为发现新描述的病原病毒和其他传染性微生物的发现范式建立了范式，这些微生物可以在实验室中进行研究。
药理学和毒理学年度回顾 斑马鱼作为体内系统药理学和毒理学的主流模型
药理学和毒理学是理解化学和生物学之间关系的更广泛努力的一部分。虽然生物医学必然侧重于具体案例，通常与人类有直接关系，但寻求更系统的方法来描述小分子和其他干预措施如何影响健康和疾病确实具有优势。在此背景下，斑马鱼现已成为具有代表性的可筛选脊椎动物，并且通过基因组编辑和自动表型分析的不断进步，开始解决一些生物医学问题的系统级解决方案。在临床前模型生物中整合信息内容的更广泛努力以及包括闭环深度学习在内的严格分析的结合，将有助于创建系统药理学和毒理学，并能够围绕社会需求不断优化化学生物相互作用。在这篇评论中，我们概述了朝着这一目标取得的进展。
比较单细胞谱分析揭示了斑马鱼心脏必不可少的不同心脏居民巨噬细胞
抽象的斑马鱼具有强大的受伤后心脏再生的能力，并且免疫系统在此过程中起着关键作用。我们先前表明，即使在受伤后的第一周内恢复了浸润性的巨噬细胞数量，也会延迟延迟通过氯膦酸盐脂质体（–1D_CL，巨噬细胞延迟模型）会损害中性粒细胞的分辨和心脏再生（Lai等人，2017年）。因此，通过比较心脏修复期间的这些晚期巨噬细胞与对照巨噬细胞的比较，学习再生巨噬细胞的证明是很有趣的。在这里，我们通过将非再生性巨噬细胞模型与再生对照进行比较，进一步研究了心脏再生的机理见解。时间RNASEQ分析表明，–1D_CL治疗导致炎症分辨率破坏，反应性氧稳态和心脏修复过程中能量代谢。对再生性与非再生性心脏的发炎细胞的比较单细胞RNASEQ分析进一步鉴定出异质的宏观斑点和中性粒细胞，显示出替代性激活和细胞串扰，导致中性粒细胞保留和慢性炎症。在巨噬细胞中，仅在再生心脏中富集了两个住宅亚群（HBAA + MAC和TIMP4.3 + Mac 3），并且在 + 1D_CL处理后几乎没有恢复。为了耗尽居民巨噬细胞而不会延迟循环巨噬细胞的招聘，我们通过在CryoInjury之前的8 d（–8d_cl）在8 d（–8d_cl）中管理CL来建立了居民巨噬细胞的模型。引人注目的是，常驻巨噬细胞缺乏斑马鱼仍然表现出血运重建，心肌细胞存活，碎屑清除和细胞外基质重塑/疤痕的缺陷，而无需从循环/单核细胞衍生的巨噬细胞中获得功能补偿。我们的结果表征了炎症细胞与识别独特的居民巨噬细胞之间的不同功能和相互作用的特征。斑马鱼心脏再生的先决条件。
2型糖尿病的非基因诱导的斑马鱼模型，重点是模型验证中的工具
摘要：2型糖尿病（T2D）发生率的不懈增加，需要有效的动物模型模仿其病理生理学。斑马鱼具有类似人类的代谢特征并具有重要的遗传相似性，使其成为研究代谢疾病（包括T2D）的宝贵候选者。本综述强调了动物模型在糖尿病研究中的关键作用，尤其是专注于斑马鱼作为替代模型生物。对斑马鱼中T2D的非遗传模型的不同方法，例如葡萄糖溶液，饮食诱导的，化学诱导的，化学诱导的和饮食诱导的葡萄糖溶液方法，强调使用T2D指标的模型验证。但是，一个重要的缺点在于验证这些模型。其中一些模型尚未广泛证明持续的高血糖或对胰岛素抵抗和葡萄糖耐量测试的反应，描述了胰腺β -Cell的形态，或者表现出它们对抗氧化药物的反应。这些工具对于T2D病理至关重要。对斑马鱼中T2D非遗传模型的未来研究必须广泛专注于验证模型中存在的代谢缺陷，并在人类中具有相同的代谢缺陷，并改善现有模型，以更好地理解T2D的分子机制，并探索潜在的治疗疗法。
精确碱基编辑用于斑马鱼体内发育信号和人类病理研究
摘要 虽然斑马鱼正在成为研究人类疾病的新模型系统，但仍然缺乏高效产生精确点突变的有效方法。在这里，我们展示了碱基编辑器可以高效地产生 C 到 T 的点突变，而不会产生其他不必要的靶向突变。此外，我们建立了一种识别 NAA 原型间隔区相邻基序的新编辑器变体，扩展了斑马鱼的碱基编辑可能性。利用这些方法，我们首先在 ctnnb1 基因中产生了碱基变化，模仿已知会导致内源性 Wnt 信号组成性激活的人类基因致癌突变。此外，我们精确靶向了包括 cbl 在内的几种癌症相关基因。利用最后一个目标，我们创建了一种新的斑马鱼侏儒症模型。我们的研究结果共同扩展了斑马鱼作为模型系统的潜力，为内源性调节细胞信号通路和生成人类遗传疾病相关突变的精确模型提供了新方法。
斑马鱼大脑 RNA 测序表明细胞粘附分子在大脑衰老中至关重要
大脑衰老是一个复杂的过程，涉及多种途径，包括从细胞到分子的各种成分。本研究旨在探讨斑马鱼大脑从青年到成年，以及从成年到老年过程中基因表达的变化。对从斑马鱼脑中分离的神经元细胞进行 RNA 测序。这些细胞富含祖细胞标记物，而这些标记物在整个衰老过程中会减少。我们发现了 176 个具有统计学意义的差异表达基因，并根据基因本体描述确定了一组基因，这些基因被归类为细胞粘附分子。在另一组斑马鱼大脑、健康人类和阿尔茨海默病大脑样本以及 Allen Brain Atlas 数据中进一步测试了这些基因的相关性。我们观察到，在衰老过程中，GJC2 和 ALCAM 这两个基因的表达变化在所有实验组中都是一致的。我们的发现为健康大脑老化提供了一组新的标记，并为神经退行性疾病的治疗方法提出了新的目标。2020 Elsevier Inc. 保留所有权利。
斑马鱼中的单个基对替代区分先天和急性惊吓行为调节
行为阈值定义了足以引起行为反应的最低刺激强度。在开发过程中建立基线行为阈值对于整个动物一生的适当反应至关重要。尽管这种先天的阈值是相关的，但在开发过程中建立行为阈值至关重要的分子机制尚不清楚。声学惊吓是一种保守的行为，其阈值在发育过程中建立但随后受到严格调节。我们以前已经确定了斑马鱼突变线（Escapist），该突变符（Escapist）显示出降低的基线或先天声学惊吓阈值。在这里，我们确定了位于突触器7a（SYT7A）基因的编码序列中的25号染色体上的单个碱基对取代，该基因与逃避现实的声学超敏表型紧密相关。通过生成我们删除SYT7A开放阅读框架的动物，并随后与Escapist系列进行了互补测试，我们证明了SYT7A功能的丧失并不是逃避现实行为表型的原因。尽管如此，逃避现实突变体提供了一种强大的工具，可以破译行为阈值的急性和发育调节之间的重叠。广泛的行为分析表明，在逃避现实的突变体中，先天声音惊吓阈值的建立受损，而其急性阈值的调节仍然完好无损。此外，我们的行为分析揭示了基线对视觉刺激的反应不足，但没有在急性调节视觉刺激的响应中。一起，这项工作消除了SYT7A作为逃避现实表型的病因的丧失，并表明调节逃避现实幼虫中行为阈值的机制可以独立于调节急性阈值调节的机制。
甲基苯丙胺的连续治疗促进斑马鱼中心脏病理症状的发展
慢性甲基苯丙胺的使用是一种广泛的药物流行，与脉动dIAC形态和电重塑有关，从而导致多种疾病性疾病的发展。虽然已经记录了甲基苯丙胺来诱导心律不齐，但大多数结果源自从经历了不同持续时间的甲基苯丙胺滥用的用户的临床试验中，尚未提供有关在标准化设置中使用甲基苯胺的文献。此外，关于甲基苯丙胺如何影响心血管系统的潜在分子机制仍然难以捉摸。在心脏毒性和心律不齐之间寻求与斑马鱼中甲基苯丙胺滥用的关系，以识别和了解与甲基苯丙胺相关的不良心脏症状。斑马鱼首先在2周的持续时间内每周用甲基苯丙胺治疗3次。在治疗后立即使用内部开发的电力学分析的采集系统进行了脑电图测量（ECG）测量。对斑马鱼心肌细胞中cAMP表达和Ca 2+调节进行了后续分析。营地对于心肌纤维化和心律不齐的发展至关重要，这是心血管疾病发展的明显症状。Ca 2+失调也是引起心律不齐的一个因素。在治疗的第一周，用甲基苯丙胺给药的斑马鱼表现出降低的心率，这在整个第二周持续存在，并且显着低于未经治疗的鱼的心率。的结果还表明，在治疗的早期阶段，心率变异性增加，随后在实验期间，经甲基胺治疗的鱼的晚期减少，表明对甲基苯丙胺暴露的双相反应。甲基苯丙胺处理的鱼在整个实验过程中也表现出QTC间隔的减少。CAMP和Ca 2+测定法的结果表明，cAMP被上调，Ca 2+因甲基苯丙胺治疗而失调。胶原式测定表明对甲基苯丙胺的纤维化反应显着