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World File Search System新策略
永久观察研究：支持有效实施的新策略
1 Sabin NS、Calliope AS、Simpson SV 等人。人类活动对包括 covid-19 在内的（重新）出现传染病的影响。J Physiol Anthropol。2020；39：29。2 Goossens H、Derde L、Horby P、Bonten M。欧洲临床研究对优化 covid-19 患者治疗的反应：经验教训、未来展望和建议。Lancet Infect Dis。2021。3 Angus DC、Berry S、Lewis RJ 等人。remap-cap（针对社区获得性肺炎的随机嵌入式多因素自适应平台）研究。基本原理和设计。Ann Am Thorac Soc。2020；17：879-91。4 Butler CC、van der Velden AW、Bongard E 等人。奥司他韦联合常规治疗与常规治疗在初级保健中治疗流感样疾病的比较：一项开放标签、实用、随机对照试验。柳叶刀。2020；395：42-52。5 Årdal C、Balasegaram M、Laxminarayan R 等人。抗生素发展——经济、监管和社会挑战。自然微生物学评论。2020；18：267-74。6 Babu Rajendran N、Mutters NT、Marasca G 等人。对欧洲国家研究和发现新抗生素的世卫组织优先病原体的强制性监测和疫情报告。临床微生物学感染。2020；26：943.e1-43.e6。7 de Kraker MEA、Sommer H、de Velde F 等人。优化针对多重耐药菌的抗菌药物临床试验的设计和分析：来自 combacte 统计网的白皮书。临床感染性疾病。2018；67：1922-31。8 Woodcock J、LaVange LM。研究多种疗法、多种疾病或两者的母版方案。新英格兰医学杂志。2017；377：62-70。9 Viksveen P、Relton C、Nicholl J。使用队列多重随机对照试验设计测试抑郁症干预措施的好处和挑战。试验。2017；18：308。10 Gaddale JR。临床数据采集标准协调在临床数据管理中的重要性和好处。临床研究观点。2015；6：179-83。
帕金森氏病治疗中的新策略：评论
在过去的一个世纪中观察到的预期寿命的前所未有的延长大大增加了全球诊断为帕金森氏病（PD）的患者数量。估计的PD的估计成本每年达到520亿美元，这使得有效的神经保护疗法是紧迫而未满足的需求。当前对AD和PD的治疗侧重于减轻与这些病理相关的症状，而不是神经保护性的。在这篇评论中，我们讨论了可用于治疗PD的最先进的治疗策略。我们还批判性地审查了从基于小分子的蛋白质聚集的小型抑制，转移到能够降解PD患者脑中有毒淀粉样蛋白沉积物的自然降解途径和免疫细胞的利用。
通过鼻腔给药实现脑靶向治疗的新策略
摘要：尽管药物输送系统 (DDS) 在控制阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫和癫痫发作等神经系统疾病方面取得了巨大进步，但仍需要创新的 DDS 来靶向大脑。将药物引导到大脑的最大障碍是血脑屏障 (BBB) 的存在，它阻碍了药物进入大脑。在过去的二十年中，出现了许多允许将药物运送到大脑的新方法。鼻内给药是这些方法之一，它可以以非侵入性方式绕过 BBB。脂质纳米胶囊 (LNC) 具有多种优势，可作为鼻脑药物输送的合适平台和新策略。它们可以通过快速、简单、无溶剂和可扩展的过程进行生产。因此，本综述描述了鼻脑给药机制和改善药物鼻腔吸收的几种方法，特别强调了基于脂质纳米胶囊的方法。它讨论了LNC的组成和制备方法、它们的优势及其在鼻脑给药中的应用。还讨论了鼻脑给药的未来前景。
深度强化学习找到了涡流的新策略...
是一种有前途的机器学习方法，用于主动流量控制（AFC），深入加固学习（DRL）已成功地用于各种情况下，例如在层状和易变的湍流条件下的固定气缸的拖动减少。但是，DRL在AFC中的当前应用仍然存在缺点，包括过度传感器使用，不清楚的搜索路径和不足的鲁棒性测试。在这项研究中，我们的目标是通过应用DRL引导的自我旋转来抑制圆柱体在锁定条件下的涡流诱导的振动（VIV）来解决这些问题。只有由圆柱体的加速度，速度和位移组成的状态空间，DRL代理就学习了一种有效的控制策略，该策略成功地抑制了99的VIV幅度。6％。通过在感觉运动提示的不同组合和灵敏度分析之间进行系统的比较，我们确定了与流动物理学相关的搜索路径的三个不同阶段，其中DRL代理会调整动作的幅度，频率和相位滞后。在确定性控制下，仅需要一点强迫来维持控制性能，并且体内频率仅受到略微影响，这表明目前的控制策略与利用锁定效应的效果不同。通过动态模式分解分析，我们观察到，在受控情况下，主导模式的增长率均为负面，表明DRL明显增强了系统稳定性。此外，涉及各种雷诺数字和上游扰动的测试证实了学习的控制策略是可靠的。最后，本研究表明，DRL能够用很少的传感器控制VIV，从而使其有效，有效，可解释和健壮。我们预计DRL可以为AFC提供一个一般框架，并对基础物理学有更深入的了解。
蛋白质组学数据输入方法的比较评估和新策略
记录版本：该预印本的一个版本于 2022 年 1 月 20 日在 Scienti¦c Reports 上发表。已发表的版本请参阅 https://doi.org/10.1038/s41598-022-04938-0 。
社论：治疗晚期黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的新策略
皮肤恶性肿瘤分为黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌（1）。皮肤黑色素瘤造成皮肤癌的大部分死亡，其生存率取决于诊断时肿瘤阶段，这取决于肿瘤深度（Breslow）以及淋巴结的参与或远处转移（2）。非黑色素瘤皮肤癌包括一组异质性恶性肿瘤，包括基底细胞癌（BCC），皮肤鳞状细胞癌（SCC），默克尔细胞癌和皮肤辅助肿瘤（3）。尽管与非黑色素瘤皮肤癌有关的死亡率很低，但由于发病率很高，但死亡人数的绝对数量与黑色素瘤相当（2，3）。在大多数情况下，这些肿瘤作为局部肿瘤存在，并接受了治疗手术或放射疗法的治疗，但是它们也可以在晚期或转移阶段出现，因此需要全身治疗。在过去十年中，随着免疫疗法和靶向疗法的发展，治疗景观最近扩大了。因此，本研究主题中提供的有关先进皮肤恶性肿瘤管理的尖端主题的更新对读者的视角很有帮助。在全球范围内，手术是皮肤癌治疗的中流tay柱。然而，手术的应用有时是具有挑战性的，例如在肿瘤上，在肿瘤上，非常高级的肿瘤或肿瘤定义较差的临床边缘（4）。在这种情况下，MOHS显微照片手术代表了确保免费切除边缘的完整切除的最佳方式（5）。）。但是，该技术受高成本的限制。Surmanowicz等。报道了Mu-oul-Nectrique Micrograhing手术（MTMS）的效率和安全性，这是一种替代显微照片技术，其中使用副材料的病理学家在术后对整个切除的边缘进行了评估。作者报告了MTMS接近后没有肿瘤复发的病例（Surmanowicz等人在局部晚期肿瘤中，手术可能非常复杂甚至是不可能的。对皮肤癌发病机理的最新知识导致了选择性和有效药物的发展。在这种情况下，Rubatto等。of toppective报告了晚期黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的经典策略和新策略。关于非黑色素瘤
基于LPS去除的钩端螺旋体疫苗开发新策略
钩端螺旋体属的致病螺旋体是钩端螺旋体病的病原体。针对钩端螺旋体感染的细胞疫苗通常主要引起针对制剂中存在的血清型的 LPS 抗原的反应。没有合适的蛋白质候选物能够替代全细胞疫苗，因此需要新的疫苗开发方法来改善钩端螺旋体病的预防。我们的目标是开发一种基于 LPS 去除和蛋白质抗原暴露保护的独立于血清型的全细胞疫苗，以评估单价或双价疫苗对仓鼠同源和异源毒性钩端螺旋体的保护能力。钩端螺旋体经过热灭活，或用丁醇进行 LPS 提取，在某些情况下用甲醛进一步灭活。用同源或异源强毒血清型对仓鼠进行免疫和攻击，从幸存者身上采集血液和器官进行细菌定量、趋化因子评估，并通过蛋白质印迹分析血清抗体反应性和交叉反应性。用血清型 Copenhageni 或 Canicola 的热疫苗或低 LPS 疫苗免疫可使受到同源强毒细菌攻击的动物获得 100% 的保护。值得注意的是，与全细胞疫苗不同，用血清型 Canicola 生产的低 LPS 疫苗在受到强毒 Copenhageni 血清型的异源攻击时仅提供部分保护。用二价制剂免疫可使受到强毒血清型 Canicola 攻击的免疫动物获得 100% 的保护。生产的所有疫苗都能够消除受到攻击动物肾脏中的细菌。所有疫苗均能产生能够识别疫苗制剂中不存在的血清型抗原的抗体。所有免疫动物的 IFN γ、CXCL16、CCL5、CXCL10、CXCR6 和 CCR5 转录本均增加。结论：我们的结果表明，降低 LPS 的二价疫苗可能是一种针对异源性强毒血清型的有趣保护策略。除了理想的多价保护外，低 LPS 疫苗由于预期较低的致病性而特别有前景。
Zalando SE Q4利润超过了期望，新策略...
Zalando SE 2021 2022 2023 2024E 2025E 2026E Sales 10,354 10,345 10,143 10,498 11,233 12,019 Growth Yoy 29.7% -0.1% -1.9% 3.5% 7.0% 7.0% EBITDA 660 376 511 686 815 881 EBIT 425 81 191 315 444 505 Net Profit 235 17 83 185 282 332 Net Debt (Net Cash) -763 -387 -792 -1,012 -1,383 -1,784 Net Debt/Ebitda -1.2x -1.0X -1.5x -1.5x -1.7X -2.0x EPS report 0.91 0.07 0.32 0.71 1.08 1.28 dps 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 Dividing Yield 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% Gross Profit Margin 41.8% 39.2% 38.7% 40.1% 41.0% 41.0% EBITDA Margin 6.4% 3.6% 5.0% 6.5% 7.3% 7.3% EBIT Margin 4.1% 0.8% 1.9% 3.0% 4.0% 4.2% ROCE 10.9% 2.0% 4.3% 6.9% 9.6% 10.7% EV/ebitda 7.8x 14.7x 10.0x 7.1X 5.6x 4.7x EV/EBIT 12.1X 68.2x 26.8x 15.6x 10.2x 8.2X Per 25.0X 349.5x 71.2x 31.9x 21.0x 17.8x FCF Yield 10.5% 7.8% 16.1% 6.2% 9.2% 10.3% Source: Company Data, MWB研究 div>Zalando SE 2021 2022 2023 2024E 2025E 2026E Sales 10,354 10,345 10,143 10,498 11,233 12,019 Growth Yoy 29.7% -0.1% -1.9% 3.5% 7.0% 7.0% EBITDA 660 376 511 686 815 881 EBIT 425 81 191 315 444 505 Net Profit 235 17 83 185 282 332 Net Debt (Net Cash) -763 -387 -792 -1,012 -1,383 -1,784 Net Debt/Ebitda -1.2x -1.0X -1.5x -1.5x -1.7X -2.0x EPS report 0.91 0.07 0.32 0.71 1.08 1.28 dps 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 Dividing Yield 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% Gross Profit Margin 41.8% 39.2% 38.7% 40.1% 41.0% 41.0% EBITDA Margin 6.4% 3.6% 5.0% 6.5% 7.3% 7.3% EBIT Margin 4.1% 0.8% 1.9% 3.0% 4.0% 4.2% ROCE 10.9% 2.0% 4.3% 6.9% 9.6% 10.7% EV/ebitda 7.8x 14.7x 10.0x 7.1X 5.6x 4.7x EV/EBIT 12.1X 68.2x 26.8x 15.6x 10.2x 8.2X Per 25.0X 349.5x 71.2x 31.9x 21.0x 17.8x FCF Yield 10.5% 7.8% 16.1% 6.2% 9.2% 10.3% Source: Company Data, MWB研究 div>
挽救小鼠基因破坏引起的致死表型：新策略综述
生成 KO 动物使观察整个生物体基因被破坏时的情况成为可能，并能解答各种疾病的起源和发展过程。虽然经过漫长的历程才开发出现在易于生成的模型，但如今这些动物模型的生成效率已经足够高。生成 KO 小鼠的最初两种方法是基因捕获（Gossler 等人，1989 年）和基因打靶（Mansour 等人，1988 年）。这两种方法都需要胚胎干细胞 (ESC)，产生的是嵌合小鼠，既不经济也不省时。转座子系统也是破坏小鼠基因的实用工具（Dupuy 等人，2001 年），然而，基于转座子的方法后来被证明在创建转基因动物方面非常有效（Garrels 等人，2011 年，Katter 等人，2013 年）。位点特异性核酸内切酶、TALEN、ZFN 和 CRISPR/Cas9 是基因编辑工具箱的最新成员。TALEN 和 ZFN 需要工程蛋白，而 CRISPR/Cas9 是 RNA 引导的。CRISPR/Cas9 基因编辑需要 Cas9 mRNA 或蛋白和单向导 RNA (sgRNA)，后者由反式激活 RNA 和 CRISPR RNA 组成。上述所有核酸内切酶都会在基因组中诱导位点特异性双链断裂 (DSB)，这通常是
药物输送系统在胶质母细胞瘤治疗新策略开发中的作用
1 先进动态细胞培养系统实验室，化学工程与生物技术工程系，工程学院，舍布鲁克大学，2500 Boul。大学，Sherbrooke，QC J1K 2R1，加拿大；wiam.el.kheir@usherbrooke.ca 2 细胞-生物材料生物混合系统实验室，化学工程与生物技术工程系，工程学院，舍布鲁克大学，2500 Boul。大学，Sherbrooke，QC J1K 2R1，加拿大；nathalie.faucheux@usherbrooke.ca 3 化学工程与生物技术工程系，工程学院，舍布鲁克大学，2500 Boul。大学，Sherbrooke，QC J1K 2R1，加拿大； bernard.marcos@usherbrooke.ca 4 加拿大蒙特利尔理工学院化学工程系，2500 Chemin de Polytechnique, Montréal, QC H3T 1J4；nick.virgilio@polymtl.ca 5 加拿大舍布鲁克大学医学与健康科学学院核医学与放射生物学系，12e Avenue Nord, Sherbrooke, QC J1H 5N4； benoit.paquette@usherbrooke.ca 6 舍布鲁克大学中心医院临床研究中心, 12e Avenue Nord, Sherbrooke, QC J1H 5N4, Canada 7 老龄化研究中心, 1036 Rue Belvé dère Sud, Sherbrooke, QC J1H 4C4, Canada * 通讯地址： marc-antoine.lauzon@usherbrooke.ca；电话：+1-819-821-8000（分机号66457）