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南非耐药结核病成人患者的利奈唑胺群体药代动力学
摘要 利奈唑胺广泛用于治疗耐药结核病 (DR-TB)，但治疗指数较窄。为了指导剂量优化，我们旨在描述南非 DR-TB 患者的利奈唑胺群体药代动力学特征，并探索包括 HIV 合并感染在内的协变量对药物暴露的影响。数据来自一项随机对照试验和一项观察性队列研究中的药代动力学子研究，这两项研究均招募了患有耐药性肺结核的成年人。参与者接受了密集和稀疏血浆采样。我们使用非线性混合效应模型分析了利奈唑胺浓度数据，并进行模拟以估计推定的疗效和毒性目标的实现情况。共有 124 名参与者提供了 444 份血浆样本；116 名参与者的标准日剂量为 600 毫克，而 19 名参与者因不良事件将剂量减至 300 毫克。 61 名参与者为女性，71 名 HIV 阳性，平均体重为 56 公斤（四分位距 [IQR]，50 至 63）。在最终模型中，清除率和中心容积的典型值分别为 3.57 升/小时和 40.2 升。HIV 合并感染对利奈唑胺暴露没有显著影响。模拟显示，600 mg 剂量达到疗效目标（在 0.5 mg/L 的 MIC 水平下，游离、未结合药物部分的浓度-时间曲线下面积 [ f AU C 0 24 h = 最低抑菌浓度 ½ MIC . 119）的概率为 96%，但超过安全目标（谷值 h 24 h . 2mg = 升Þ）的概率为 56%。300 mg 剂量未达到足够的疗效暴露。我们的模型描述了南非 DR-TB 患者的利奈唑胺群体药代动力学，并支持在安全监测下每天服用 600 mg 剂量。
2023 年 ERCOT 市场状况报告...
图 1：可再生资源与能源存储的发展 ...................................................................................... 2 图 2：ERCOT 电力平均全包成本 .............................................................................................. 12 图 3：按一天中的时间划分的价格 ...................................................................................................... 13 图 4：价格飙升对实时能源价格的影响 ...................................................................................... 14 图 5：分区实时价格持续时间曲线 ............................................................................................. 15 图 6：月平均隐含热率 ............................................................................................................. 16 图 7：隐含热率与负荷关系 ............................................................................................................. 17 图 8：汇总发电报价堆栈 – 年度、峰值和净峰值负荷 ............................................................................. 18 图 9：2023 年平均 ORDC 增加值 ............................................................................................. 20 图 10：2023 年平均可靠性增加值 ............................................................................................. 21 图 11：月平均负荷暴露 ............................................................................................................. 22 图 12：辅助服务采购增加 ...................................................................................................... 23 图 13：ECRS 采购的估计价格效应 .............................................................................................. 25 图 14：ECRS 采购的边际价值 ...................................................................................................... 26 图 15：按区域划分的年度负荷统计数据 ............................................................................................. 27 图 16：ERCOT 中的年度发电结构 ............................................................................................. 29 图 17：跨直流连接的年度能源交易 ............................................................................................. 30 图 18：风电生产和削减 ............................................................................................................. 31 图 19：太阳能生产和削减 ............................................................................................................. 31 图 20：净负荷的顶部和底部十分位数（小时） ............................................................................. 32 图 21：具有高设置低频继电器的负荷的响应储备 ............................................................................. 34 图 22：日前和日后之间的收敛实时能源价格 .................................................. 38 图 23：按月划分的日前市场活动量 .............................................................. 39 图 24：日前市场三部分报价容量 .............................................................................. 40 图 25：ERCOT 持有的每日抵押品 ..............................................................................。 41 图 26：点对点义务费用和收入 ...................................................................................................... 42 图 27：点对点义务的平均盈利能力 .............................................................................................. 43 图 28：按月划分的平均辅助服务容量 .............................................................................................. 45 图 29：2023 年辅助服务价格 ............................................................................................................. 46 图 30：2022 - 2023 年 QSE-Portfolio 净辅助服务短缺情况 ............................................................. 50 图 31：按区域划分的实时拥堵值 ............................................................................................. 52 图 32：按系统负载水平划分的绑定和活动约束频率 ............................................................................. 53 图 33：GTC 绑定约束小时数 ............................................................................................................. 54 图 34：成本最高的实时拥堵区域 ............................................................................................. 55 图 35：违反约束 ................................................................................ 57 图 36：2023 年 CRR 拍卖收入 .............................................................................................. 59
2023 年 ERCOT 市场状况报告...
图 1：可再生资源与能源存储的发展 ...................................................................................... 2 图 2：ERCOT 电力平均全包成本 .............................................................................................. 12 图 3：按一天中的时间划分的价格 ...................................................................................................... 13 图 4：价格飙升对实时能源价格的影响 ...................................................................................... 14 图 5：分区实时价格持续时间曲线 ............................................................................................. 15 图 6：月平均隐含热率 ............................................................................................................. 16 图 7：隐含热率与负荷关系 ............................................................................................................. 17 图 8：汇总发电报价堆栈 – 年度、峰值和净峰值负荷 ............................................................................. 18 图 9：2023 年平均 ORDC 增加值 ............................................................................................. 20 图 10：2023 年平均可靠性增加值 ............................................................................................. 21 图 11：月平均负荷暴露 ............................................................................................................. 22 图 12：辅助服务采购增加 ...................................................................................................... 23 图 13：ECRS 采购的估计价格效应 .............................................................................................. 25 图 14：ECRS 采购的边际价值 ...................................................................................................... 26 图 15：按区域划分的年度负荷统计数据 ............................................................................................. 27 图 16：ERCOT 中的年度发电结构 ............................................................................................. 29 图 17：跨直流连接的年度能源交易 ............................................................................................. 30 图 18：风电生产和削减 ............................................................................................................. 31 图 19：太阳能生产和削减 ............................................................................................................. 31 图 20：净负荷的顶部和底部十分位数（小时） ............................................................................. 32 图 21：具有高设置低频继电器的负荷的响应储备 ............................................................................. 34 图 22：日前和日后之间的收敛实时能源价格 .................................................. 38 图 23：按月划分的日前市场活动量 .............................................................. 39 图 24：日前市场三部分报价容量 .............................................................................. 40 图 25：ERCOT 持有的每日抵押品 ..............................................................................。 41 图 26：点对点义务费用和收入 ...................................................................................................... 42 图 27：点对点义务的平均盈利能力 .............................................................................................. 43 图 28：按月划分的平均辅助服务容量 .............................................................................................. 45 图 29：2023 年辅助服务价格 ............................................................................................................. 46 图 30：2022 - 2023 年 QSE-Portfolio 净辅助服务短缺情况 ............................................................. 50 图 31：按区域划分的实时拥堵值 ............................................................................................. 52 图 32：按系统负载水平划分的绑定和活动约束频率 ............................................................................. 53 图 33：GTC 绑定约束小时数 ............................................................................................................. 54 图 34：成本最高的实时拥堵区域 ............................................................................................. 55 图 35：违反约束 ................................................................................ 57 图 36：2023 年 CRR 拍卖收入 .............................................................................................. 59
纳米裂缝
简介：从无序的非生物系统到有组织的分子结构的转变对我们理解热力学提出了重大挑战。尽管第二定律规定熵普遍增加，但表现出高分子复杂性的局部区域（例如生命早期涉及的区域）表明某些环境可以保持持续的偏离平衡状态。揭示促成这些转变的物理条件和机制对于解释生命起源前化学的出现和更广泛的自组织系统现象至关重要。在这里，我们对纳米裂缝网络可能产生的自调节富含热水的环境和量子隧穿介导的有机物合成增加的潜力进行了初步评估。我们还提出了一个初步的理论框架，该框架结合了多种形式的熵，以开发一种方法来独立追踪不确定性和无序属性，这些属性可能会推动由无生源论所暗示的新兴复杂性。纳米裂缝中的热自调节：维持宜居性：在纳米级裂缝中，水的热导率偏离其本体值 0.6 Wm -1 K -1 ，在三个范围内表现出类似阈值的转变：60 °C 以下：在矿物表面附近形成以刚性氢键为特征的冰状层，降低至 0.2–0.4 Wm -1 K -1 。60–100 °C：这些刚性层的部分破坏和与矿物晶格的声子耦合增加升至 0.3–0.6 Wm -1 K -1 。在这个中间范围内，该系统实现了一种自我热调节或“优先稳定性”，因为增量加热仅破坏了氢键网络的一部分，同时保留了足够的结构以防止完全转变为纯声子主导的传导。 100 °C 以上：结构化水的分解导致主要由声子驱动的热传输，推高至 0.6 Wm -1 K -1 以上，并接近 150– 200 °C（1.5–2 eV）时的键降解阈值。减半会使温度减半和加倍。较低的温度会使区域更长时间保持高温，促进高活化能反应并稳定冰状网络。局部加热会破坏 H 键晶格，形成保持秩序的反馈回路。这些非平衡条件产生不同的温度-时间曲线，从而实现原本无法接近的途径。我们注意到，关于水在纳米级裂缝中降低的热导率（0.3–0.6 Wm -1 K -1 ）、连续热模型的有效性以及在纳米尺度上水的导热系数降低（0.3–0.6 Wm -1 K -1 ）仍然存在不确定性。
iXB 401 大鼠研究结果
新加坡，2024 年 11 月 19 日 — iX Biopharma Ltd.（“公司”）是一家专门从事药物输送系统的专业制药公司，也是创新健康保健食品的领导者，该公司今天宣布了一项单剂量药代动力学研究的积极结果，表明新型索马鲁肽舌下片 iXB 401 在 12 只 Sprague-Dawley 大鼠中进行的临床前研究中，其生物利用度显著提高——大约高 20 倍——高于口服索马鲁肽片剂 Rybelsus ®。索马鲁肽是一种 GLP-1 受体激动剂，可有效治疗糖尿病和肥胖症。iXB 401 片采用 iX Biopharma 的专利片舌下药物输送技术，并含有专有的渗透促进剂和粘膜粘附成分配方，旨在增强索马鲁肽的舌下吸收和全身生物利用度。通过绕过胃肠道，iXB 401 可能成为现有口服索马鲁肽片剂 Rybelsus ® 的更稳定、更有效的替代品。结果表明，与 Rybelsus ® 相比，iXB 401 在 8 小时内的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 显著增加。iXB 401 的 AUC 0-8h 为 11,000 ng*h/mL，大大超过 Rybelsus ® 的 553 ng*h/mL AUC (p< 0.005)。此外，与 Rybelsus ® (平均 CV 为 141%) 相比，iXB 401 的血浆浓度变化性更低 (平均 CV 为 87%)，凸显出其作为非侵入性舌下给药方案的潜力，且剂量和副作用可能更低。 iX Biopharma 首席运营官兼首席医疗官 Janakan Krishnarajah 博士表示：“这项研究代表了索马鲁肽舌下给药潜力的重大突破，提供了一种可以重塑索马鲁肽和其他 GLP-1 类似物和肽给药方式的替代方案。”“通过舌下片剂递送索马鲁肽，我们满足了患者的关键需求：避免注射，从而提高偏好和依从性，并可能提供更好的副作用。除了患者利益之外，这项技术还可以减轻制造和供应限制，支持下一代治疗的可扩展性。”这些发现对于 iXB 401 的持续开发非常鼓舞人心，表明以这种创新、非侵入性和方便的剂型使用较低剂量的索马鲁肽有可能获得疗效结果。这种方法可以为提高索马鲁肽治疗的可及性和可持续性提供新的可能性。该药代动力学研究由 Eurofins Advinus Biopharma Services 进行，遵循动物实验控制和监督委员会 (CCSEA) 和机构动物伦理委员会 (IAEC) 批准的方案。