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呋喹替尼联合信迪利单抗或 TAS-102 作为转移性结直肠癌患者的三线或以上治疗：一项真实世界临床试验
以抗程序性死亡受体 1（PD-1）为代表的免疫检查点抑制剂已被证明在治疗各种实体恶性肿瘤方面具有显著效果（1-4）。然而，抗 PD-1 在转移性结直肠癌中的作用通常仅限于微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者，这类患者仅占转移性结直肠癌患者的 4.6%（5）。大多数转移性结直肠癌患者是微卫星稳定（MSS）或错配修复功能正常（pMMR），可能无法从免疫检查点抑制剂单药治疗中获益。目前，针对血管内皮生长因子（VEGF）或血管内皮生长因子受体（VEGFR）的生物制剂，包括贝伐单抗和瑞戈非尼，用于治疗转移性结直肠癌（6,7）。呋喹替尼是一种 VEGFR 阻断剂，可使肿瘤血管正常化，并与细胞毒药物和抗 PD-1 药物联合使用，产生协同抗肿瘤作用 (8,9)。呋喹替尼已获得中国食品药品监督管理局批准，用于治疗已接受过至少两种标准抗肿瘤疗法的转移性结直肠癌患者 (10)。
小檗碱及其代谢物的药理学，它是自然界的奥泽米克还是伊马替尼？
背景：小檗碱是一种天然存在的生物碱，被广泛用于多种健康益处，包括体重管理和代谢紊乱。据报道，小檗碱的主要药理作用是通过激活 AMP 活化蛋白激酶，而其其他临床结果缺乏明确的作用机制。因此，本研究使用成熟的 Insilco 工具评估了小檗碱及其两种主要代谢物（小檗红碱和药根碱）在人体中的详细药理学。材料和方法：在 SwissTargetPrediction 服务器中确定了小檗碱及其代谢物的靶标，并使用 AutoDock vina 1.2.0 评估了它们的亲和力。使用 PrankWeb：配体结合位点预测工具评估了最高配体受体组合的结合位点。结果：激酶、酶和 A 家族 GPCR 被确定为小檗碱及其代谢物的三大靶标类别。观察到 ROCK2、PIK3CD、KCNMA1、CSF1R 和 KIT 是小檗碱及其代谢物的高亲和力靶点，亲和力值 <4 uM。小檗碱及其代谢物对所有 AMPK 和脂质/葡萄糖调节靶点（LDLR、DDP4 和 PCSK9）的亲和力均为 >10 uM。小檗碱及其代谢物对 ROCK2 的 IC50 值最小（<1 uM），而其其他高亲和力靶点（PIK3CD、KCNMA1、CSF1R 和 KIT）的 IC50 值 <5 uM。结论：多种多样的蛋白质靶点和观察到的新的亲和力靶点（ROCK2、PIK3CD、KCNMA1、CSF1R 和 KIT）为小檗碱及其代谢物在各种疾病条件下的潜在作用机制和治疗效果提供了有价值的见解，值得在合适的功效分析研究中进行验证。
Src 酪氨酸激酶抑制剂萨拉替尼对海人酸癫痫模型中混合性别成年大鼠癫痫发生标志物的影响
神经退行性和神经炎症是颞叶癫痫 (TLE) 致痫的关键过程。相当多 (∼ 30%) 的癫痫患者对目前可用的抗癫痫药物有耐药性，因此需要开发辅助疗法来改变疾病进展。绝大多数治疗 TLE 的介入策略都利用了雄性，这限制了研究的转化性质。在本研究中，我们研究了重复低剂量海人酸 (KA) 注射对初始癫痫持续状态 (SE) 的影响以及 Src 激酶抑制剂萨拉替尼 (SAR/AZD0530；20 mg/kg，口服，每天一次，连续 7 天) 在成年 Sprague Dawley 大鼠混合性别队列中在早期癫痫发生过程中的影响。对 KA 诱发的 SE 的反应没有性别差异，发情阶段也不影响 SE 的严重程度。 KA 诱导的 SE 导致海马、梨状皮质和杏仁核中出现显著的星形胶质增生和微胶质增生。SAR 治疗导致大脑各区域的微胶质增生显著减少。小胶质细胞形态测量（例如分支长度和终点）与载体治疗组中的 CD68 表达密切相关，但在 SAR 治疗组中则无此相关性，表明 SAR 可缓解这一情况。KA 诱导的 SE 导致载体 (VEH) 和 SAR 治疗组中出现显著的神经元损失，包括小白蛋白阳性抑制性神经元。与 VEH 组相比，SAR 治疗显著减少了 FJB 阳性神经元计数。VEH 治疗组中 C3 阳性反应性星形胶质细胞增加，SAR 治疗显著减少了梨状皮质的增加。 C3 阳性星形胶质增生与 VEH 治疗大鼠杏仁核 (AMY) 中的 CD68 表达显著相关，而 SAR 治疗可缓解这种关系。两个 KA 治疗组中 pSrc(Y419) 阳性小胶质细胞显著增加，而 SAR 的减少在统计学上并不显著。KA 诱导的 SE 导致两个 KA 治疗组中梨状皮质 (PIR) 中出现经典胶质瘢痕，而 SAR 治疗导致胶质瘢痕大小减少 42.17%。我们在本研究中未观察到任何参数的性别差异。在本研究中，在大鼠海人酸模型中测试剂量的 SAR 持续一周可缓解两性的某些癫痫发生标志物。
卡博替尼用于治疗不同的内分泌肿瘤
摘要目的卡博替尼是一种口服多酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，欧洲已批准用于治疗晚期肾细胞癌、肝细胞癌、局部晚期和转移性髓样甲状腺癌 (MTC) 以及放射性碘难治性分化型甲状腺癌。默克尔细胞癌 (MCC) 是一种罕见且高度侵袭性的皮肤恶性神经内分泌肿瘤，通常出现在免疫抑制患者的阳光暴露皮肤区域。关于卡博替尼治疗 MCC 的数据存在矛盾，这种 TKI 目前正在多个肿瘤内分泌框架中进行研究。方法我们在此报告一例 83 岁男性的病例，他在治疗晚期转移性 MTC 期间被诊断出患有 MCC。MCC 的诊断是根据临床、组织病理学评估和免疫组织化学确定的。对卡博替尼用于治疗晚期内分泌和神经内分泌肿瘤的文献进行了系统回顾。结果患者最初接受手术和辅助放疗治疗。因此开始使用卡博替尼控制 MTC 和 MCC。24 个月后，没有发现局部或转移性 MCC 复发的迹象。结论最近在文献中出现了关于卡博替尼治疗内分泌和神经内分泌肿瘤的有希望的数据。在我们的临床病例中，我们报告说，除了对 MTC 有良好的反应外，卡博替尼似乎还可以有效控制转移性 MCC，以及有效的手术和辅助放疗。需要进一步研究以确定卡博替尼对 MCC 患者和标签外内分泌肿瘤的疗效和安全性。
达沙替尼治疗卵巢、输卵管、腹膜或子宫内膜复发性透明细胞癌的 2 期研究:NRG 肿瘤学/妇科肿瘤学组研究 0283
妇科癌症的治疗历来都是根据其推测的起源部位，而不考虑其潜在的组织学 [1]。众所周知，初始表现、自然病史和治疗反应会因组织学亚型的不同而有很大差异 [2]。对这些癌症进行严格的病理学研究和公正的基因组分析，正在阐明这些不同恶性肿瘤的潜在生物学。妇科透明细胞癌 (CCC) 就是这样一种罕见的组织学亚型。与其他更常见的亚型相比，透明细胞组织学与化疗难治性和较差的生存率有关 [3, 4]。从流行病学角度来看，CCC 与子宫内膜异位症病史有关，无论其起源部位如何，都表现出相似的肿瘤基因组图谱 [5–7]。 CCC 以及子宫内膜异位症相关子宫内膜样癌的基因组研究发现，肿瘤抑制基因 AT 富集相互作用域蛋白 1A (ARID1A) 的体细胞突变发生率很高 [6]。ARID1A 基因编码 BAF250a (ARID1A)，该蛋白形成几种不同的 ATP 依赖性染色质重塑 SWItch/蔗糖不可发酵 (SWI/SNF) 蛋白复合物的亚基 [8]。SWI/SNF 复合物是一种表观遗传调节剂，在细胞凋亡过程中起着重要作用。
酪氨酸激酶 2 抑制剂德克拉伐替尼治疗斑块状银屑病的疗效和安全性：随机对照试验的系统评价和荟萃分析
方法：使用电子数据库（包括 PubMed、Embase、Cochrane Library、临床试验、欧盟临床试验注册中心和国际临床试验注册平台 (ICTRP)）对符合条件的研究进行系统搜索。纳入了比较德克拉伐替尼与安慰剂或活性对照剂对斑块状银屑病成人患者的疗效和安全性的随机对照试验 (RCT)。德克拉伐替尼的有效性通过银屑病面积和严重程度指数 (PASI 75) 较基线改善 75% 以及达到静态医生总体评估 (sPGA) 反应的患者比例来评估。次要终点是达到 PASI 90、PASI 100、ssPGA 0/1 和皮肤病生活质量指数 0/1 (DLQI) 的患者比例。对不良事件 (AE)、严重 AE (SAE) 和 AE 相关治疗停止的发生率进行统计分析，以确定 deucravacitinib 的安全性。
仑伐替尼联合抗 PD-1 抗体作为不可切除的中晚期肝细胞癌患者的转化疗法：一项单组 II 期试验
摘要 背景 超过 70% 的肝细胞癌 (HCC) 患者在确诊时已处于晚期阶段，失去了根治性手术的机会。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抗体的联合治疗在晚期 HCC 的一线和二线治疗中都取得了很高的肿瘤反应率。然而，很少有研究前瞻性地评估 TKI 加抗 PD-1 抗体是否能将无法切除的中晚期 HCC 转化为可切除的疾病。方法这项单臂 II 期研究招募了未接受过全身治疗的不可切除的巴塞罗那诊所肝癌 B 期或 C 期 HCC 成年患者。患者每天口服一次仑伐替尼，并每 3 周（一个周期）静脉注射一次抗 PD-1 药物。在第四个周期之前评估肿瘤反应和可切除性，然后每两个周期评估一次。主要终点是研究者评估的转化成功率。次要终点包括根据改良 RECIST (mRECIST) 和实体肿瘤疗效评价标准 V.1.1 (RECIST 1.1) 的独立影像学评估 (IIR) 评估的客观缓解率 (ORR)、根据 mRECIST 的 IIR 评估的无进展生存期 (PFS) 和 12 个月无复发生存期 (RFS) 率、R0 切除率、总生存期 (OS) 和安全性。生物标志物被评估为探索性目标。结果 在入选的 56 名符合条件的患者中，53 名 (94.6%) 有大血管侵犯，16 名 (28.6%) 有肝外转移。中位随访时间为 23.5 个月。主要终点显示转化成功率为 55.4% (31/56)。ORR 为每 mRECIST 53.6% 和每 RECIST 1.1 44.6%。中位 PFS 为 8.9 个月，中位 OS 为 23.9 个月。31 例成功转治患者中，21 例接受手术治疗，R0 切除率为 85.7%，病理完全缓解率为 38.1%，12 个月 RFS 率为 47.6%。42.9% 的患者出现≥3 级治疗相关不良事件。肿瘤免疫
回顾与劳拉替尼相关的不良事件管理的最新进展
摘要：劳拉替尼作为第三代新型ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在携带致敏ALK激活突变且在第一代和第二代TKI治疗中取得进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出良好的全身和颅内活性。与其他ALK-TKI相比，劳拉替尼在高脂血症和中枢神经系统不良事件方面具有独特的安全性。劳拉替尼引起的不良事件耐受性良好，很少报告永久停药，剂量调整和/或标准药物治疗有助于处理不良事件。本研究综述了劳拉替尼的安全性以及相关的管理策略。本研究旨在为劳拉替尼的科学管理和应用提供实用指南。关键词：ALK，劳拉替尼，不良事件，NSCLC，治疗管理
COLUMBUS-AD：恩科拉非尼 + 比尼替尼辅助治疗切除的 IIB/IIC 期 BRAF V600 突变黑色素瘤的 III 期研究
1 澳大利亚黑色素瘤研究所、悉尼大学和皇家阿尔弗雷德王子医院，40 Rocklands Road Wollstonecraft, Sydney 2065, NSW, Australia 2 皮肤科、大学医院 (UKSH)，Arnold-Heller-Straße 3, 24105, Kiel, Germany 3 澳大利亚黑色素瘤研究所、悉尼大学、Mater & Royal North Shore Hospitals，40 Rocklands Road Wollstonecraft, Sydney 2065, NSW, Australia 4 佩鲁贾大学、Ospedale Santa Maria della Misericordia、Piazzale Giorgio Menghini, 3, 06129, Perugia, Italy 5 EORTC 总部、Avenue Emmanuel Mounier 83 / 11, 1200, Brussels, Belgium 6 Pierre Fabre、医疗和患者/消费者部门、33 avenue Emile Zola, 92100,法国布洛涅-比扬古 7 法国朗格拉德皮埃尔法布尔医疗与患者/消费者部门 8 英国克里斯蒂 NHS 基金会信托，威姆斯洛路，曼彻斯特 M20 4BX 9 荷兰乌得勒支海德堡大道 100 号乌得勒支大学医学中心，邮编 3584 CX 10 慕尼黑综合癌症中心，慕尼黑工业大学和路德维希马克西米利安大学，邮编 81377 慕尼黑，德国 *通讯作者：电话：+61 299 117 200；alexander.vanakkooi@melanoma.org.au ‡ 作者贡献相同
1509-原发性骨髓纤维化 芦可替尼
然后根据反应和耐受性将剂量滴定至最大剂量 25 mg，每天两次，并仔细监测血小板计数。如果可能，应连续服用芦可替尼而不要中断剂量，因为中断剂量会导致症状迅速反弹。逐渐减少剂量优于中断剂量，并根据血小板计数确定剂量。（见上表）。如果认为疗效不足且血细胞计数充足，则可以以每天两次 5 mg 的增量将剂量增加到最大剂量 25 mg，每天两次。在治疗的前 4 周内不应增加剂量，并且每 2 周的剂量不应超过一次。如果自开始使用芦可替尼治疗以来，脾脏大小没有减小或症状没有改善，则在 6 个月后停止治疗。