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World File Search System杂交瘤
针对髓系免疫检查点的新型抗 SIRPα 抗体 BR105 的临床前表征
摘要 背景 CD47-SIRP α 通路是重要的髓细胞免疫检查点，靶向 CD47/SIRP α 轴代表了促进抗肿瘤免疫的一种有前途的策略。几种靶向 CD47 的药物在临床试验中表现出令人鼓舞的早期活性。然而，由于 CD47 普遍表达，抗原沉降和血液学毒性（如贫血和血小板减少症）是开发靶向 CD47 疗法的主要问题。考虑到 SIRP α 的表达有限，靶向 SIRP α 是阻断 CD47-SIRP α 通路的另一种方法，但可能导致不同的疗效和安全性。方法 通过杂交瘤融合和人源化产生靶向 SIRP α 的抗体 BR105。BR105 的特点是与人 SIRP α 等位基因结合并阻断与 CD47 的相互作用。通过使用人巨噬细胞在体外吞噬试验中确定功能活性。使用 OKT3 诱导的 T 细胞增殖试验和同种异体混合淋巴细胞反应研究了 BR105 对人 T 细胞活化的影响。使用人 SIRP α 人源化免疫缺陷小鼠作为癌症模型来评估 BR105 的体内抗肿瘤功效。在食蟹猴中通过重复给药毒性研究探讨了安全性，并进一步评估了毒代动力学分析。结果 BR105 显示出与各种 SIRP α 变体的广泛结合活性，并有效阻断 SIRP α 与 CD47 的相互作用。体外功能测定表明，BR105 与治疗性抗体协同作用，促进肿瘤细胞的吞噬作用。此外，BR105 和治疗性抗体的组合显著抑制了异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。尽管 BR105 可能与 SIRP γ 轻微结合，但与其他非选择性 SIRP α 靶向抗体和 CD47 靶向药物不同，它不会抑制 T 细胞活化。非人灵长类动物毒性研究表明，BR105 耐受性良好，未观察到与治疗相关的不良反应。结论 发现了新型的差异化 SIRP α 靶向抗体 BR105，并在体外和体内显示出良好的抗肿瘤功效。BR105 具有良好的安全性，对 T 细胞功能没有不良影响。这些数据支持 BR105 的进一步临床开发，尤其是作为治疗剂与肿瘤靶向抗体或针对其他免疫检查点的抗体联合使用时可增强疗效。
基因组药物发现和紧急论坛第18次研讨会
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，主要由肌肉萎缩和体内无力引起，呼吸肌瘫痪定义了预后。日本大约有10,000例患者，其中10％有家族史，大约60％的病例具有致病基因。另一方面，90％的患者被称为零星，大脑和脊髓病变的大部分被称为TAR DNA结合蛋白43KDA（TDP-43）。 TDP-43是一种RNA结合核蛋白，具有两个RNA结合基序（RRM1，RRM2），但在ALS神经元和少突胶质细胞中形成特征性包容物，以及对细胞质量的异位定位。近年来，据报道，当许多RNA结合蛋白和RNA聚集在一起时，会发生液 - 液相分离（LLP），从而形成了称为液滴的非膜结构，并且从液滴中形成了固体原纤维与Als和Crymoss exteriation for cy Intreation for Ceryross for cy Intreation for Ceryross grouse for Cerymoss of Cryomoss of Cryopopopopopopopopse的形成非常相关。聚合。我们专注于RRM1中二硫键的面对面布置在维持TDP-43的构象结构和RRM2结构域的生理二聚体形成中，在先前的研究中使用晶体学分析方法揭示了揭示的RRM2结构域，并成功地产生了单克隆抗体（3B12A），这些抗体（3B12A）识别了特定识别Misfloded tdd tds-43。另一方面，为了澄清野生型TDP-43结构转化的分子背景，我们进行了高压NMR分析，并观察到RRM1中的二硫键是拉链的功能，可以作为Zipper功能，以维持TDP-43的生理ddp-43的生理效果，该ddp-43 totrig totrig totrig to n-ternequ and terned to n-ternbore and temrig totrig to tht trign and trign totrig to n-terneque istriend to n-ternem and tdp-43 TDP-43形成病理聚集体，创建独特的转基因小鼠，以确定TDP-43在ALS病理学中的异位定位和骨料形成的重要性，并分析表型。尽管聚集体有助于病理发现的恶化，主要基于神经胶质病，但症状的表型是长时间的异位定位，并且症状比运动瘫痪更为主要是心理病理学症状。另一方面，由3B12A抗体的杂交瘤mRNA构建了VH-VL的单链抗体（SCFV）的表达基因，并产生了供应伴侣蛋白介导的自噬（CMA）信号的自溶内抗体。使用子宫内电穿孔，在培养的HEK293A细胞和胎儿小鼠大脑中，细胞AGG TDP-43显着降低。我们目前正在进一步验证安全和功效。
标准材料转移协议
（以下简称“收件人”）。1。定义：1.1“分销商”：组织是Emma合作伙伴向收件人分发材料。本文指定了分销商的名称和地址。1.2“ Emma”：欧洲小鼠突变档案（EMMA）是来自不同欧洲国家小鼠遗传学领域的几个研究设施的联合会，并成立以协调，存档和分布突变小鼠线。可用的突变鼠标线的列表定期更新，并在www.infrafrontier.eu上找到。请求的鼠标线将由相关的Emma合作伙伴（分销商）分发。1.3“提供者”：组织向分销商提供原始材料，以通过Emma分发。在此SMTA的附件1中指定了提供商的名称和地址。1.4“提供者科学家”：此人的名称和地址在此SMTA的附件1中指定。1.5“收件人”：收到原始材料的组织。该党的名称和地址在此SMTA的附件1中指定。1.6“接收者科学家”：接受者的科学员工在接受者的前提下用材料来监督工作。此人的名称和地址在此SMTA的附件1中指定。1.7“原始材料”：在此SMTA的附件1中指定了要转移的材料的描述。1.8“材料”：原始材料，后代和未修饰的衍生物。1.9“后代”：材料的未修饰后代，例如病毒，细胞的病毒，细胞的病毒或生物体的生物。材料不包括：（a）修改或（b）受体通过使用不是修改，后代或未修饰的衍生物所产生的其他物质。1.10“未修饰的衍生物”：受体创建的物质，该物质构成原始材料表达的未修饰的功能亚基或产品。一些示例包括：未修饰的细胞系的亚克隆，原始材料的纯化或分级子集，由提供商提供的DNA/RNA表达的蛋白质，或由杂交瘤细胞系分泌的单克隆抗体。1.11“修改”：包含或包含材料的收件人创建的物质。1.12“商业目的”：将材料或修改转移给营利性组织的销售，租赁，许可或其他转让。商业目的还应包括包括收件人在内的任何组织对材料或修改的使用，以进行合同研究，生产或制造用于一般销售的产品，或进行导致销售，租赁，许可或将材料或修改转让给待办商组织的研究活动。但是，除非满足本定义的上述任何条件，否则不得将工业赞助的学术研究本身不考虑用于商业目的的材料或修改。本文所用的，该术语还包括国家，州或地方政府机构。2。材料的使用条款2.1应适用附件2的统一生物材料转移协议（UBMTA）的条款。2.3。1.13“非营利组织”：大学或其他高等教育机构或根据其组织或位置的国家法律正式认可或合格的非营利组织，或根据联邦，州或地方管辖权的非营利性科学或教育组织的任何非营利性科学或教育组织。2.2此外，应适用附件3的有限使用标签许可证的条款。如果材料受其他法规的约束，则应适用提供者的其他条款，即附件4（如果有）。