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肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，主要由肌肉萎缩和体内无力引起，呼吸肌瘫痪定义了预后。日本大约有10,000例患者，其中10％有家族史，大约60％的病例具有致病基因。另一方面，90％的患者被称为零星，大脑和脊髓病变的大部分被称为TAR DNA结合蛋白43KDA（TDP-43）。 TDP-43是一种RNA结合核蛋白，具有两个RNA结合基序（RRM1，RRM2），但在ALS神经元和少突胶质细胞中形成特征性包容物，以及对细胞质量的异位定位。近年来，据报道，当许多RNA结合蛋白和RNA聚集在一起时，会发生液 - 液相分离（LLP），从而形成了称为液滴的非膜结构，并且从液滴中形成了固体原纤维与Als和Crymoss exteriation for cy Intreation for Ceryross for cy Intreation for Ceryross grouse for Cerymoss of Cryomoss of Cryopopopopopopopopse的形成非常相关。聚合。我们专注于RRM1中二硫键的面对面布置在维持TDP-43的构象结构和RRM2结构域的生理二聚体形成中，在先前的研究中使用晶体学分析方法揭示了揭示的RRM2结构域，并成功地产生了单克隆抗体（3B12A），这些抗体（3B12A）识别了特定识别Misfloded tdd tds-43。另一方面，为了澄清野生型TDP-43结构转化的分子背景，我们进行了高压NMR分析，并观察到RRM1中的二硫键是拉链的功能，可以作为Zipper功能，以维持TDP-43的生理ddp-43的生理效果，该ddp-43 totrig totrig totrig to n-ternequ and terned to n-ternbore and temrig totrig to tht trign and trign totrig to n-terneque istriend to n-ternem and tdp-43 TDP-43形成病理聚集体，创建独特的转基因小鼠，以确定TDP-43在ALS病理学中的异位定位和骨料形成的重要性，并分析表型。尽管聚集体有助于病理发现的恶化，主要基于神经胶质病，但症状的表型是长时间的异位定位，并且症状比运动瘫痪更为主要是心理病理学症状。另一方面，由3B12A抗体的杂交瘤mRNA构建了VH-VL的单链抗体（SCFV）的表达基因，并产生了供应伴侣蛋白介导的自噬（CMA）信号的自溶内抗体。使用子宫内电穿孔，在培养的HEK293A细胞和胎儿小鼠大脑中，细胞AGG TDP-43显着降低。我们目前正在进一步验证安全和功效。
基因组药物发现和紧急论坛第18次研讨会
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