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World File Search System构象变化
通过串行晶体学解决的光解中电子转移的定向超快构象变化
蛋白质中的电荷转移反应对生命很重要，例如修复DNA的光溶酶中，但结构动力学的作用尚不清楚。在这里，使用飞秒X射线晶体学，我们报告了电子沿着果蝇（6-4）光解酶中电子四个保守的色氨酸链传递时发生的结构变化。在Femto和Picsecond延迟时，第一个色氨酸对黄素的光摄影导致在关键的天冬酰胺，保守的盐桥和附近水分子的重新安排上引起定向的结构反应。我们检测到电荷诱导的结构变化，接近第二个色氨酸到20 ps的第二个接近的结构变化，将附近的蛋氨酸鉴定为氧化还原链中的活跃参与者，从第四次色氨酸附近的20 ps鉴定。光解酶经历了其结构的高度定向和仔细的定时适应。这质疑马库斯理论中线性溶剂响应近似的有效性，并表明进化已经优化了快速蛋白波动以进行最佳电荷转移。
解码变构景观-RSC Publishing
和跟踪原子运动，从而提供了详细的见解，对构象变化和分子动力学。5通常，MD模拟从实验确定的三维结构开始，随后能量最小化和对近似生理条件的平衡。MD模拟的强度在于它们能够揭示各个时间尺度上符合符合性变化的能力，从而提供了动态的信息，这很难通过传统的实验方法获得，尤其是在酶变构调节的背景下。变构调节是指通过构象变化调节酶活性的过程，通常会参与关键分子间相互作用的动态调整。由于这些过渡发生在次纳秒至millise-cond时标，因此他们具有挑战性地使用传统的实验技术直接观察。MD模拟提供了很高的时间分辨率，从而实现了调节机制的表征。通过跟踪酶构象变化和内部分子动力学，MD模拟有助于鉴定控制酶活性和信号转导的变构位点，这通常是从单独静态结构分析中获得的信息。6
相关激酶TBK1：评估NCOA7
图5。TBK1和IKKβ结构域组织的结构比较。 a）TBK1 KU D135N结构，显示了激酶结构域（KD）和泛素样域（ULD），具有插图的TBK1和IKKβKD。 （b）位于IKKβ杂质内的TBK1 KU D135N结构显示与IKKβ的支架二聚域（SDD）的兼容性。 与SDD相互作用的残基以紫色突出显示。 注意。 改编自“转载体磷酸化的储罐结合激酶1的分子基础”。 https://doi.org/10.1073/pnas.1121552109。 Ser172的磷酸化触发TBK1激活所需的构象变化，TBK1和IKKβ结构域组织的结构比较。a）TBK1 KU D135N结构，显示了激酶结构域（KD）和泛素样域（ULD），具有插图的TBK1和IKKβKD。（b）位于IKKβ杂质内的TBK1 KU D135N结构显示与IKKβ的支架二聚域（SDD）的兼容性。与SDD相互作用的残基以紫色突出显示。注意。改编自“转载体磷酸化的储罐结合激酶1的分子基础”。https://doi.org/10.1073/pnas.1121552109。 Ser172的磷酸化触发TBK1激活所需的构象变化，https://doi.org/10.1073/pnas.1121552109。Ser172的磷酸化触发TBK1激活所需的构象变化，Ser172的磷酸化触发TBK1激活所需的构象变化，
Vivax枯草菌素样的药物靶标的3D结构SUB1揭示了构象变化，以适应底物衍生的α-酮酰胺I
Mariano Mariano，Fernando Batista，Maurel Manon，Anthony Bouillon，Laura Ortega，Anne Marie Wehenkel，Lucile骑士，Blondel Ahmed，Ahmed Haouz，Jean-François，
CRISPR/ CAS系统和目标基因组编辑 div>
GRNA与REC叶的结合会引起一系列构象变化，从而产生完全活化的蛋白质。 当Cas9和GRNA的络合物连接时，靶DNA可以连接。 PI结构域识别PAM区域，然后将GRNA种子序列配对。 nuc-lobe的HNH和RuVC域负责靶DsDNA的裂解。GRNA与REC叶的结合会引起一系列构象变化，从而产生完全活化的蛋白质。当Cas9和GRNA的络合物连接时，靶DNA可以连接。PI结构域识别PAM区域，然后将GRNA种子序列配对。nuc-lobe的HNH和RuVC域负责靶DsDNA的裂解。
与糖蛋白IIB/IIIA抑制剂相关的血小板减少症的批判性分析以及一种新型的小分子糖蛋白抑制剂Zalunfiban在理解机制中的潜在作用。
摘要：血小板减少症是静脉注射糖蛋白IIB/IIIA（GPIIB/IIIA；整合素αIIIBβ3）受体抑制剂（GPIS），Abciximab，eptifibatide，eptifibatide和tirofiban的罕见但严重的并发症。血小板减少症的范围从轻度（50 000-100000血小板/μL）到严重（20 000至<50 000/μl），到深度（<20 000/μL）。严重的血小板减少症似乎发生在接受第一次治疗的患者中<1％。血小板减少症可以是急性（<24小时）或延迟（长达约14天）。已经报道了与血小板减少症相关的出血和血栓形成并发症。诊断需要排除假骨细胞减少症和肝素诱导的血小板减少症。治疗可能包括药物抽出和类固醇，静脉注射IgG和血小板输血的治疗。abciximab相关的血小板减少症是最常见的，并且由于响应abciximab（延迟）而诱导的预制抗体或抗体。abciximab的再授课与血小板减少症的风险增加有关。证据还支持与2个小分子GPI相关的血小板减少症的免疫基础。后者像天然配体一样结合αIIBβ3，从而诱导受体发生重大的构象变化，可能会产生新皮肤。与这些药物相关的血小板减少症也是免疫介导的，抗体仅在药物存在下才能识别αIIIBβ3受体。尚不清楚抗体结合是否取决于构象变化以及该药物是否直接促进表位。Zalunfiban，第二代亚曲3分子GPI，不会诱导构象变化。因此，来自Zalunfiban研究的数据将提供有关构象变化对GPI相关血小板减少症发育的贡献的信息。
间日疟原虫枯草杆菌蛋白酶样药物靶标 SUB1 的 3D 结构揭示了构象变化以适应底物衍生的-酮酰胺抑制剂
多重耐药性疟原虫的不断选择和繁殖要求我们鉴定出参与尚未被靶向的代谢途径的新的抗疟药物候选物。枯草杆菌蛋白酶样 1（SUB1）属于新一代药物靶点，因为它在寄生虫生命周期的不同阶段从受感染的宿主细胞中逃出时起着至关重要的作用。SUB1 的特点是具有一个不寻常的脯氨酸区域，该区域与其同源催化结构域紧密相互作用，因此无法对酶-抑制剂复合物进行 3D 结构分析。在本研究中，为了克服这一限制，采用严格的离子条件和控制重组全长间日疟原虫 SUB1 的蛋白水解，以获得没有脯氨酸区域的活性稳定催化结构域 (PvS1 Cat) 晶体。 PvS1 Cat 的高分辨率 3D 结构（单独存在以及与-酮酰胺底物衍生的抑制剂 (MAM-117) 复合存在）表明，正如预期的那样，SUB1 的催化丝氨酸与抑制剂的-酮基形成共价键。氢键和疏水相互作用网络使复合物稳定，包括抑制剂的 P1 0 和 P2 0 位置，尽管 P 0 残基在确定枯草杆菌蛋白酶的底物特异性方面通常不太重要。此外，当与底物衍生的肽模拟抑制剂结合时，SUB1 的催化槽会发生显著的结构变化，尤其是在其 S4 口袋中。这些发现为未来设计优化的 SUB1 特异性抑制剂的策略铺平了道路，这些抑制剂可能定义一类新的抗疟候选药物。
辅伴侣传递 ATP 水解的能量，以引导 Hsp90 发挥定向作用
分子伴侣和热休克蛋白 Hsp90 是真核细胞中许多蛋白质复合物的一部分。Hsp90 与其辅伴侣一起负责数百种客户端的成熟。尽管已经研究了几十年，但哪些成分对于功能性复合物是必需的，以及 ATP 水解的能量如何用于实现循环操作，这一点仍然在很大程度上是未知的。在这里，我们使用单分子 FRET 来展示辅伴侣如何在 Hsp90 与客户端激酶 Ste11 相互作用期间将方向性引入其构象变化中。最有趣的是，需要三种辅伴侣将 ATP 周转与这些构象变化偶联。因此，这三种辅伴侣对于功能性循环操作都是必不可少的，这需要与能量源偶联。最后，我们的研究结果表明，在平衡状态下形成亚复合物，然后定向选择功能性复合物，可能是激酶成熟的最节能途径。
TCR捕获键非线性控制CD8合作以塑造T细胞特异性
在动态生物力学调制下，自然进化的T细胞受体（TCR）在区分非自身抗原与自我抗原方面表现出非常高的特异性。相比之下，工程设计的高级TCR通常会失去这一特殊的城市，从而与自我抗原和靶向毒性产生交叉反应。这种差异的基本机制尚不清楚。我们的研究表明，天然TCR利用机械力与其同源抗原形成最佳的捕获键。此过程依赖于机械功能的TCR - PMHC结合界面，该界面可以通过MHC和CD8中力引起的顺序构象变化，从而实现了强力增强的CD8 copector与MHC-α1α2域结合。相反，工程设计的高级tcrs与其父母TCR的同源PMHC形成了刚性，紧密结合的接口。这种刚性阻止了力诱导的构象变化，以实现最佳捕获键形成所需的构象变化。矛盾的是，这些高级的TCR可以与其父母TCR的非刺激性PMHC形成中等的捕获键，从而导致脱靶交叉反应性和降低的特异性。我们还开发了综合的力依赖性TCR - PMHC动力学功能图，能够区分功能和非功能性TCR - PMHC对并识别有毒的，交叉反应的TCR。这些发现阐明了天然TCR的特异性机械化学基础，并突出了CD8在靶向同源抗原中的关键作用。这项工作为工程TCR提供了有价值的见解，具有提高的特异性和对非自身抗原的效力，尤其是在癌症免疫疗法和传染病治疗中的应用，同时最大程度地降低了自我抗原交叉反应性的风险。
Notch信号通路
在（S1）位点通过PC5/Furin糖基化和蛋白水解裂解后，成熟的缺口受体是在（S1）位点产生的，并作为异二聚体靶向细胞表面。Notch通过与相邻细胞提出的配体结合而激活。配体内吞作用会产生机械力，以促进结合凹槽受体的构象变化。这种构象变化使Adam Melallalloteases的裂解中的位点S2暴露了S2。juxtamembrane Notch裂解会产生下一个片段，该片段由γ-分泌酶配合物裂解以释放缺口细胞内结构域（NICD）和Nβ肽。nicd进入核与DNA结合蛋白CSL（脊椎动物中的CBF1/RBPJK）相关的细胞核。共激活因子策划者（MAM）识别NICD/CSL界面，该三蛋白复合物募集了其他共激活因子以激活转录。在没有NICD的情况下，CSL可能与无处不在的核心核心（CO-R）和HDAC相关联，以抑制靶基因的转录。