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World File Search System氟尿嘧啶
辉瑞公布 2024 年全年业绩强劲，并重申 2025 年指引
2025 年 2 月。宣布了 Braftovi 联合西妥昔单抗（商品名 Erbitux® (9) ）和 mFOLFOX6（氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）治疗携带 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的 III 期 BREAKWATER 研究的无进展生存期 (PFS) 分析的积极顶线结果。经盲法独立中央审查 (BICR) 评估，与接受联合或不联合贝伐单抗化疗的患者相比，该试验显示，PFS（其双重主要终点之一）具有统计学上显着和临床意义上的改善。此外，Braftovi 联合方案显示总生存期 (OS) 具有统计学上显着和临床意义上的改善，这是试验的一个关键次要终点。在客观缓解率 (ORR) 分析时，Braftovi 联合西妥昔单抗和 mFOLFOX6 的安全性继续与每种各自药物的已知安全性一致。未发现新的安全信号。这些结果将与美国食品药品管理局 (FDA) 分享，以支持可能转为全面批准。
转移性结直肠癌和临床意义的肿瘤相关的微生物组特征
结果：在合并后排除了保留<5％总读取的样品之后，分析了120个样品。患者的中位年龄为63岁（范围34-82岁），男性为76例（63.3％）。原发性癌症部位是右结肠（27.5％），左结肠（30.8％）和直肠（41.7％）。所有受试者接受了5-氟尿嘧啶的全身化疗。在每位患者的总读数的<1％去除属后，鉴定了523属。直肠起源，高CEA水平（≥10ng/ml），并且肺转移的存在表现出更高的丰富度。Survival analysis revealed that the presence of Prevotella ( p = 0.052), Fusobacterium ( p = 0.002), Selenomonas ( p <0.001), Fretibacterium ( p = 0.001), Porphyromonas ( p = 0.007), Peptostreptococcus ( p = 0.002), and Leptotrichia ( p = 0.003) were associated with short overall survival （OS，<24个月），而鞘氨花的存在与长OS相关（p = 0.070）。从多变量分析中，硒的存在（危险比[HR]，6.35; 95％的置信间隔[CI]，2.38 - 16.97; P <0.001）与不良预后和高CEA水平有关。
阿柏西普联合 FOLFIRI 作为转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的一线化疗：一项 II 期研究 (FFCD 1302)
FOLFIRI（伊立替康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙）加阿柏西普化疗可改善既往接受过治疗的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的生存期。我们的 II 期研究评估了这种治疗对未经治疗的 mCRC 患者的疗效和耐受性。虽然未达到主要终点，但结果显示，一线 FOLFIRI D a ibercept 治疗 mCRC 的生存期接近标准一线治疗的生存期，但毒性较大。背景：FOLFIRI（伊立替康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙）加阿柏西普可改善既往接受过治疗的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的中位总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。我们的目的是研究这种组合作为一线治疗的疗效和耐受性。患者和方法：在一项开放性、II 期单组、多中心试验中，未经治疗的已证实的转移性结直肠癌患者每 14 天接受一次 Fibercept 加 FOLFIRI 治疗，直至出现进展或不可接受的毒性。主要终点是 6 个月 PFS 率。次要终点是 OS 和耐受性。采用 2 步 Simon 设计，H 0 : 55% 和 H 1 ¼ 75%。按意向治疗分析数据。结果：2014 年 10 月至 2017 年 2 月期间，在法国的 9 个中心共纳入 41 名患者，分析了 40 名患者（1 名患者撤回同意）。中位年龄为 65 岁（范围：46-81 岁），55% 有 2 个转移部位，50% 和 15% 分别有 RAS 和 BRAF 突变。 22 名（54.5%；95% 置信区间，38.9%-68.5%）患者在 6 个月时存活且无进展。FOLFIRI + a 柏西普被认为无效，导致纳入研究终止。中位随访时间为 34 个月。总体反应率为 55%，疾病控制率为 80%。中位治疗持续时间为 5.3 个月；中位 PFS 和 OS 分别为 8.2 个月和 18.6 个月。3 至 4 级不良事件主要为胃肠道（47.5%）和血管（32.5%）。在患者中，87.5% 至少有 1 次剂量调整。结论：尽管未达到主要目标，但一线 FOLFIRI + 柏柏西普治疗 mCRC 的中位 PFS 和 OS 接近经典双联和靶向药物报告的 PFS 和 OS，但具有显著的毒性，需要减少剂量。
改进的CRISPR/CAS9工具用于梭状芽胞杆菌快速代谢工程
摘要：群集定期间隔短的短膜重复序列（CRISPR）/CAS（CRISPR相关蛋白质）9工具已经彻底改变了生物学 - 已经构建了几个高效的高效工具，这些工具已导致能够快速设计模型细菌，例如，Escherichia coli。但是，CRISPR/CAS9工具的使用已落后于非模型细菌，阻碍了工程工作。在这里，我们开发了改进的CRISPR/CAS9工具，以实现与工业相关细菌丙梭菌的有效快速代谢工程。以前的努力在C. actobutylicum中实施CRISPR/CAS9系统已受到缺乏严格控制的诱导系统以及大质粒的影响，从而阻碍了较低的转化效率。我们从艰难梭菌的木糖诱导系统控制下成功地将Cas9基因从链球菌诱导的系统控制到了基因组，然后我们表明，这导致了一个紧密控制的系统。然后，我们优化了编辑盒的长度，从而产生了一个小的编辑质粒，该质粒还包含UPP基因，以便使用UPP /5-氟尿嘧啶的反式系统快速失去质粒。我们使用该系统执行LDHA和PTB-BUK操纵子的单独和顺序缺失。
参考：Janssens Katleen，Lambrechts Chinouk，Geerinckx Barbara，Op de Beeck Ken，Van Camp Guy，Oliveres Helena，Prenen Hans，Prenen Hans，Vandamme Timon，Peete
选择化学疗法方案88在双线化学疗法的双重疗法之间选择，FOLFOX，CAPOX和FOLFIRI应根据其毒性谱为89，因为它们被认为同样有效[10]。FOLFOX由90并发IV输注Oxaliptin和leucovorin（在第1和/或2天），然后是5-氟尿嘧啶91（5-FU）的注射和22或46小时的5-FU输液。folfiri由同时输注92伊诺特坎和白细胞素组成，随后是5-FU推注和连续输注。folfox和folfiri的循环为93个。capox以三周的周期进行给药，其中第一天给予94个奥沙利铂，并且每天两次口服两次，持续两周，95，然后进行一周的休息。Folfox和Capox最重要的副作用是恶心，96呕吐，中性粒细胞减少和神经病，而FOLFIRI主要引起恶心，呕吐，肝毒性97和腹泻。folfoxiri是奥沙利铂，伊立洛氏素，白细胞素，5-FU和98连续输注5-FU的组合，因此它具有所有这些产品合并的毒性。99
自愿公告 KRAS G12C 抑制剂“GARSORASIB”片剂获上市许可
除已获批准的适应症外，集团正与益方生物合作推进加索拉西布用于一线治疗非小细胞肺癌及一线治疗包括胰腺癌和结直肠癌在内的其他实体瘤的临床试验。2024年6月，加索拉西布的两项新适应症被中国国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗药物认定程序，即1）用于治疗一线治疗失败且伴有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性胰腺导管腺癌患者；及2）与西妥昔单抗注射液联合用于治疗二线标准治疗（包括奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶及抗VEGF单克隆抗体）失败且KRAS G12C突变阳性且无法手术切除的局部晚期或转移性结直肠癌患者。集团将加快加索拉西布的临床开发，预期未来几年将进一步扩大加索拉西布的适应症，有望发展成为下一个与安罗替尼媲美的肿瘤重磅产品。
胰腺癌 RAF 家族变异的回顾性病例系列分析：靶向治疗和标准治疗的真实结果
结果 在从大型分子数据库得出的患病率队列中，PC 中 RAF 变异的发生率为 2.2%（3,781 人中的 84 人），其中 BRAF V600E（外显子 15）、BRAF Δ NVTAP（外显子 11）和 SND1-BRAF 融合是最常见的变异。在我们的回顾性病例系列中，我们发现 81 个分子谱中有 17 个（21.0%）存在 BRAF V600/外显子 15 突变而无任何混杂驱动因素，81 个分子谱中有 25 个（30.9%）存在 BRAF 或 RAF1 融合，81 个分子谱中有 18 个（22.2%）存在外显子 11 突变。81 个分子谱中其余 21 个（25.9%）存在非典型 RAF 变异和/或多个致癌驱动因素。在 V600 亚组中，有 3 例受试者（2 例部分缓解）、6 例融合患者（2 例部分缓解）、6 例外显子 11 突变患者（2 例部分缓解）和 3 例混杂驱动因素患者中，有 0 例观察到 BRAF/MEK/ERK 抑制剂的临床益处。结果分析还表明，在融合亚组中，氟尿嘧啶类方案优于吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（P = .027）。
乳腺癌化疗在手术和全身治疗后进展至肝转移
本研究中，治疗乳腺癌肝转移患者的假设主要来源于本院对一名住院患者的观察。患者在乳腺肿瘤切除后接受了6个周期的以表柔比星为基础的化疗。5个月后，患者出现无法切除的肝转移。在肝动脉和门静脉建立区域通道后，采用与全身化疗相同的方案进行化疗。不同之处在于使用药物输注并改为持续输注5-氟尿嘧啶。治疗导致肿瘤缩小。这表明疗效的变化可能与血药浓度有关，尽管药物输注的连续性也可能是造成这种影响的原因。因此，如果只需要改变输注方法，问题就会变得简单。因此，设计了本实验。这些结果表明，使用HAI/PVI的原始全身化疗方案进行输注化疗，使用全身药物仍然可行，并且可以使在先前的全身治疗中病情进展的UBCLM患者受益。本研究还揭示了肝脏灌注特点决定疗效，区域化疗相较于全身化疗可具有以下优势：一是肿瘤内药物浓度优势：肿瘤内药物浓度明显升高，
MTX-HOPE治疗老年性骨肉瘤的抢救治疗效果...
（GEM）为基础的方案通常是首选方案，因为这种药物能够克服因 P 糖蛋白过度表达增加而导致的多药耐药性。7 GEM 与卡铂、地塞米松和利妥昔单抗 (R-GCD) 联合使用已被证明对难治性或复发性淋巴瘤患者有效 8 ，这些患者在门诊环境中得到了安全治疗。口服拓扑异构酶 II 抑制剂索布佐生 (MST-16) 是双（2,6-二氧代哌嗪）的衍生物，是一种 ICRF-154 活性前体药物。由于索布佐生与长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、依托泊苷或丝裂霉素 C 没有交叉耐药性，因此可以预期在难治性疾病患者中产生杀细胞作用。 9含索布佐生的化疗方案MTX-HOPE（甲氨蝶呤/氢化可的松/长春新碱/索布佐生/依托泊苷）最初由Tsunoda S等10开展，对14例复发或难治性NHL患者进行了临床研究，其中5例患者使用MTX-HOPE方案获得完全缓解（CR），5例患者获得部分缓解（PR），预计总生存期（OS）为11.1个月。在原始论文中，
mRNA编码的持久白介素2恢复CD8 + T细胞新抗原免疫
图1：MHC I类缺乏肿瘤的免疫荒漠化和抗治疗性。（a）CT26或CT26- B2M - / - 肿瘤和免疫组织化学（IHC）T-和NK细胞浸润的纵向动力学在接种后19天对T-和NK细胞浸润进行了分析。比例尺= 50 µm。（B）接种后20天，在CT26或MC38野生型CD8 + T细胞中的PD-1表达。（c）接种19天后19天（CT26：n = 3，MC38：n = 5），在CT26或MC38野生型或B2M - / - 肿瘤组织中的IFNG表达。（d至H）用αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照（D），αPD-1，αCTLA4或IR-相关对照mab（e），GP70-nna-nna-facter（αPD-1，αCTLA4），αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照组（D），GP70-ENCORNNA-FLPX MRPX MRPX，MRNNA-FLPX，MRNNA-facter（div）（d）（d）（d至h）携带所指定的父母或b2m - / - 肿瘤变异的生存奥沙利铂/5-氟尿嘧啶（OX/5-FU）或媒介物对照（G），局部放射疗法（LRT），剂量为12 Gy或0 Gy作为对照（H）。（i）LRT（H）后9 d中的血液中的GP70抗原特异性CD8 + T细胞（n = 10）。n = 4-5每个时间点（a;左）和代表性IHC染色（a;右）。n = 8（b）。n = 3（CT26）和n = 5（MC38）（c）。这些发现表明MHC I类抗原表现的丢失，由于产生的免疫DES-