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通过400,000种药物样化合物的高通量筛选发现了胰岛素调节的氨基肽酶的新抑制剂
1北京实验室，生命实验室科学，乌普萨拉大学生物医学中心药物学系，P.O。Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； jgbeveridge@gmail.com（J.B。）; mats.larhed@ilk.uu.se（M.L。） 2荷兰的Kloosterstraat 9，5349 Ab Oss的Pivot Park筛选中心； saman.honarnejad@ppscreeningcentre.com（S.H. ）; maiky103@hotmail.com（m.b。） 3 Bioascent Discovery Ltd.，Bo'ness Road，Newhouse，Motherwell ML1 5UH，英国； gbaillie@bioascent.com（g.l.b。 ）; smcelroy@bioascent.com（s.p.m. ）; pjones@bioascent.com（P.S.J. ）; Amorrison@bioascent.com（A.M.）4北京实验室，北美大学的生物科学和成瘾研究系，Uppsala University，P.O。 Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：johan.gising@angstrom.uu.se;电话。 ： +46-70-2868001Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； jgbeveridge@gmail.com（J.B。）; mats.larhed@ilk.uu.se（M.L。）2荷兰的Kloosterstraat 9，5349 Ab Oss的Pivot Park筛选中心； saman.honarnejad@ppscreeningcentre.com（S.H.）; maiky103@hotmail.com（m.b。）3 Bioascent Discovery Ltd.，Bo'ness Road，Newhouse，Motherwell ML1 5UH，英国； gbaillie@bioascent.com（g.l.b。）; smcelroy@bioascent.com（s.p.m.）; pjones@bioascent.com（P.S.J.）; Amorrison@bioascent.com（A.M.）4北京实验室，北美大学的生物科学和成瘾研究系，Uppsala University，P.O。Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：johan.gising@angstrom.uu.se;电话。 ： +46-70-2868001Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：johan.gising@angstrom.uu.se;电话。： +46-70-2868001
分支链氨基酸和痴呆症，阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的风险
血液代谢物是反映遗传和环境因素相互作用的小分子，并作为复杂的细胞调节途径的最终产物，被认为是疾病过程的可靠指标（Wang等，2019）。这样的一组代谢物是分支链氨基酸（BCAA），包括亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸，这对于蛋白质合成至关重要，需要饮食摄入。研究已将BCAA摄入水平与多种疾病联系起来，例如高血压，动脉粥样硬化，心脏病，心力衰竭，癌症和胰岛素抵抗（Grajeda-iglesias和Aviram，2018; Nie等，2018; Flores-Guerrero et al。有趣的是，积累证据表明BCAA可以触发神经退行性变化并参与神经退行性疾病的发病机理（Yoo等，2022）。
添加Jogi，微角卵形起伏，会影响泡菜发酵中的氨基酸含量
确定了一种传统的韩国发酵植物食品的jogi（鱼大西洋杂种，微角膜虫）对物理化学成分（例如颜色，有机酸和氨基酸）的物理化学成分的影响。随着发酵的影响，jogi添加的泡菜的颜色变化增加了，但与没有jogi添加的泡菜的对照组相比，很难用肉眼来区分。在所有实验组中减少糖的降低，随着发酵的进行，jogi的Kimchi的值较低。乙酸，柠檬酸，乳酸和乙醇在两种类型的泡菜中高度生产，最重要的是，jogi -baechu -kimchi组比对照组显示出更高的乙酸和乳酸含量。在两种类型的泡菜中，氨基酸的增加和减少相似。但是，在制造后，明显地，明显地，咸味成分天冬氨酸和谷氨酸的检测到高于对照组。随后，随着发酵的进行而趋于减少，但内容高于对照组的含量。上面的结果表明，与物理化学成分相比，JOGI添加对氨基酸（尤其是咸味成分）的含量具有更大的影响。
EGFR靶向的抗体 - 毒与不同的氨基膦酸酯的结合：直接和间接抗肿瘤对结直肠癌细胞的影响
简单摘要：结直肠癌（CRC）是全球癌症的一种普遍形式。尽管在诊断和治疗CRC患者方面取得了进步，但目前的疗法和控制措施在改善预后方面却没有必要。本研究旨在评估使用CRC使用γδT细胞的免疫疗法的潜在有效性。为此，实用的3D培养系统的常规体外培养物和球体被用作可靠的体外模型，以检查CRC肿瘤细胞的特征和行为。开发了新的抗体 - 药物缀合物（ADC），以特异性靶向EGFR + CRC细胞，并通过传递氨基膦酸酯来激活Vδ2-T-T细胞介导的反应，最终导致CRC细胞杀死。评估了这些ADC的效率和细胞毒性，以确定消除肿瘤细胞的这种结合方法的相关性。
AMPK在抑制自噬和长期氨基酸剥夺作者中MTORC1信号的重新激活中的意外作用
摘要AMPK促进分解代谢并抑制合成代谢的细胞代谢，以在能量应激期间促进细胞存活，部分通过抑制MTORC1，这是一种合成代谢激酶，需要足够水平的氨基酸。我们发现缺乏AMPK的细胞显示出在氨基酸剥夺长期导致的营养应激期间凋亡细胞死亡增加。我们假定自噬受损解释了这种表型，因为一种普遍的观点认为AMPK通过ULK1的磷酸化启动了自噬（通常是亲生响应）。出乎意料的是，在缺乏AMPK的细胞中，自噬仍然没有受损，正如多个细胞系中的几个自噬读数所监测的那样。更令人惊讶的是，在氨基酸剥夺期间，不存在AMPK的ULK1信号传导和LC3B脂质增加，而AMPK介导的ULK1 S555的磷酸化（拟议启动自噬的站点）在氨基酸戒断或药理学MTORC1抑制后降低了ULK1 S555（拟议启动自噬）的磷酸化。此外，用化合物991，葡萄糖剥夺或氨基酸戒断引起的AICAR钝化自噬的AMPK激活。这些结果表明AMPK激活和葡萄糖剥夺抑制自噬。作为AMPK控制的自噬在意外方向上，我们检查了AMPK如何控制MTORC1信号传导。矛盾的是，我们观察到在长时间氨基酸剥夺后缺乏AMPK的细胞中MTORC1的重新激活受损。这些结果共同反对既定的观点，即AMPK促进自噬并普遍抑制MTORC1。这些发现促使对AMPK及其对自噬和MTORC1的控制如何影响健康和疾病进行了重新评估。此外，在延长氨基酸剥夺的背景下，它们揭示了AMPK在抑制自噬和MTORC1信号传导中的意外作用。关键字：mtor; S6K1; 4EBP1; lc3b; ULK1; ATG16L1;化合物991;葡萄糖剥夺； aicar;细胞存活缩写：AAS：氨基酸； ADP：双磷酸腺苷； AICAR：5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸； AMP：单磷酸腺苷； AMPK：AMP激活的蛋白激酶； ATG14：自噬相关14； ATG16L1：自噬相关16，如1； ATG5：自噬相关5; BAFA1：Bafilomycin A1； DKD：双重击倒； DKO：双淘汰赛； ECL：增强的化学发光； LC3B：微管相关蛋白1A/1B轻链3B； MEF：小鼠胚胎成纤维细胞； MTORC1：雷帕霉素复合物1的机械靶标； MTORC2：雷帕霉素复合物2的机械靶标； p62：泛素结合蛋白p62，又名SQSTM1/secestosoms 1; S6K1核糖体蛋白S6激酶1; 4EBP1，EIF4E [真核起始因子4E]结合蛋白1； TEM：透射电子显微镜； ULK1：UNC-51样激酶1； VPS34，液泡蛋白排序34。
聚（β-氨基酯）基于锂离子电池的固体聚合物电解质
找到合适的电解质是锂离子电池开发的主要挑战。固体聚合物电解质（SPE）已引起了很大的关注，作为较晚液体电解质的更安全替代品，并且该田迅速增长。SPE提供了聚合物化学的适应性和灵活性，从而使自定义材料的简单合成具有特定功能的特定应用。从经济和商业的角度来看，是一种具有良好离子电导率和改善尺寸和机械稳定性的低成本电解质，这是要克服的问题。基于聚乙烷氧化物（PEO）的材料长期以来一直占主导地位。然而，最近探索了许多创新的SPE化学和拓扑结构，扩大了该区域，以使其他离子协调单元不相关。1 - 5在这项研究中，通过AZA -Michael加法poly（β-氨基酯）S（PBAE）
关于芳香族I-氨基酸脱羧酶缺乏症患者的基因治疗后康复的立场声明。
抽象的芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏是一种罕见的单胺神经递质合成的遗传疾病，它具有一系列症状，包括运动功能障碍和有限的发展性运动运动里程碑。获得Eladocagene Exuparvovec的批准，这是一种用于AADC缺乏症的基因疗法，具有针对运动改善的效力，现在扩大了这种疾病患者的运动结果范围。但是，缺乏治疗基因治疗后治疗的建议和指南。为了确保患者在基因疗法治疗后能够充分发挥潜力，至关重要的是，他们必须牢记专门针对其损害和目标设计的康复疗法。因此，我们重点介绍了基因治疗后患者的疾病康复性需求，并根据治疗师，医生和护理人员的集体经验，对AADC缺乏症的患者进行治疗和关怀，建议对经过基因治疗的AADC缺乏症的患者进行一系列建议。这些建议包括关注强化治疗时期，促进积极运动，功能能力培训，认知和沟通培训，父母/照料者的授权，治疗师和护理人员之间的协作，以发展为家庭促进的治疗疗法以及融合患者及其家人的补充治疗形式。在基因治疗之前，可以采用许多这些康复策略。但是，这些建议对于治疗师，护理人员和更广泛的治疗团队在为这些患者的治疗后旅程做准备时将很有价值。此外，此处提出的考虑因素和建议可能证明是在AADC缺乏症社区之外有益的，因为基因疗法和其他治疗方法是针对其他罕见疾病的开发和批准的。关键字基因疗法，AADC缺乏症，物理疗法，神经递质疾病，康复结果，总体运动发展，精细运动发育
二氨基二酰胺酸盐酶（DAPE）的环丁酮抑制剂作为潜在的新抗生素
抗生素耐药细菌的兴起强调了药物库中新抗生素的需求，以治疗细菌感染[1，2]。2018年，世界卫生组织（WHO）估计，每年大约1000万人中有150万人遭受结核病感染屈服于这种毁灭性的慢性感染[3，4]。尤其是紧迫的是需要具有新作用机理的抗生素。一个非常有吸引力的靶标是Dizinc酶二氨基二氨基二氨基酸酯酶（DAPE），[5]，它是所有革兰氏阴性细菌和最革兰氏阴性细菌中原代赖氨酸合成途径中的一种酶[6]。因此，Div> dape是赖氨酸以及L，L-二二酰胺酸（L，L-DAP）的生产所必需的，这是细菌细胞壁生产中的关键组成部分。在幽门螺杆菌和分枝杆菌中进行的敲除实验表明，即使在赖氨酸柔软的培养基中，细菌也无法生存[7，8]。作为哺乳动物，人类不表达dape，赖氨酸是必不可少的饮食氨基酸。早些时候，我们筛选了一个潜在的DAPE抑制剂的少量库，并鉴定了含硫醇的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂药物Captopril作为DAPE [9]的低微摩尔抑制剂[9]，此后已报道了与BOND-CASTOPRIL的DAPE的dape [10]。有趣的是，Diaz-Sanchez具有Dape与avonoids [11]以及孤立甲基和拆卸纤维的研究相互作用[12]。环丁酮是具有独特特性的中间体和合成靶标的重要类别[14，15]。最近，我们还报道了替代DAPE底物N 6，N 6-二甲基-SDAP的不对称合成以及基于DAPE的新的基于Ninhydrin的测定法[13]。紧张的四元环将环丁酮具有构象刚性的固定性，还使酮羰基相对于未经培养的酮而言更高。环丁酮在药物化学中已证明了实用性是共价但可逆的丝氨酸蛋白酶抑制剂，当时是由亲电的酮羰基来实现的，而SP 2
![抑制胰岛素调节的氨基肽酶通过咪唑[1,5-]吡啶 - 结合和评估](/simg/2/23379b05d77c9f9b90c7962556f677d8ba756704.webp)
抑制胰岛素调节的氨基肽酶通过咪唑[1,5-]吡啶 - 结合和评估
1，Uppsala大学，BMC，P.O。 Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； karin.engen@gmail.com（K.E。 ）; ulrika.rosenstrom@ilk.uu.se（U.R.） 2瑞典化学生物学联盟（CBCS），生命实验室科学，医学生物化学和生物物理学系，化学生物学和基因组工程科，Karolinska Institutet，Tomtebodavägen23A，SE-171 65 SOLNA，SE-171 65 SOL，瑞典； thomas.lundback@astrazeneca.com（T.L. ）; Annika.jensen@scilifelab.se（A.J.-J。） 3机械和结构生物学，发现科学，R＆D，阿斯利康，SE-43183Mölndal，瑞典4北京大学，北京大学，北京大学，生命实验室科学，乌普萨拉大学药物学系，乌普萨拉大学，BMC，P.O。 Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； anubha.yadav@ilk.uu.se（A.Y。 ）; sharathna.puthiyaparambath@ilk.uu.se（S.P. ）; johan.gising@ilk.uu.se（J.G。） 5北京实验室，药物生物科学系，神经药理学与成瘾研究，Uppsala University，BMC，P.O。 Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：mats.larhed@ilk.uu.se;电话。 ： +46-70-49353831，Uppsala大学，BMC，P.O。Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； karin.engen@gmail.com（K.E。 ）; ulrika.rosenstrom@ilk.uu.se（U.R.） 2瑞典化学生物学联盟（CBCS），生命实验室科学，医学生物化学和生物物理学系，化学生物学和基因组工程科，Karolinska Institutet，Tomtebodavägen23A，SE-171 65 SOLNA，SE-171 65 SOL，瑞典； thomas.lundback@astrazeneca.com（T.L. ）; Annika.jensen@scilifelab.se（A.J.-J。） 3机械和结构生物学，发现科学，R＆D，阿斯利康，SE-43183Mölndal，瑞典4北京大学，北京大学，北京大学，生命实验室科学，乌普萨拉大学药物学系，乌普萨拉大学，BMC，P.O。 Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； anubha.yadav@ilk.uu.se（A.Y。 ）; sharathna.puthiyaparambath@ilk.uu.se（S.P. ）; johan.gising@ilk.uu.se（J.G。） 5北京实验室，药物生物科学系，神经药理学与成瘾研究，Uppsala University，BMC，P.O。 Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：mats.larhed@ilk.uu.se;电话。 ： +46-70-4935383Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； karin.engen@gmail.com（K.E。）; ulrika.rosenstrom@ilk.uu.se（U.R.）2瑞典化学生物学联盟（CBCS），生命实验室科学，医学生物化学和生物物理学系，化学生物学和基因组工程科，Karolinska Institutet，Tomtebodavägen23A，SE-171 65 SOLNA，SE-171 65 SOL，瑞典； thomas.lundback@astrazeneca.com（T.L.）; Annika.jensen@scilifelab.se（A.J.-J。）3机械和结构生物学，发现科学，R＆D，阿斯利康，SE-43183Mölndal，瑞典4北京大学，北京大学，北京大学，生命实验室科学，乌普萨拉大学药物学系，乌普萨拉大学，BMC，P.O。Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； anubha.yadav@ilk.uu.se（A.Y。 ）; sharathna.puthiyaparambath@ilk.uu.se（S.P. ）; johan.gising@ilk.uu.se（J.G。） 5北京实验室，药物生物科学系，神经药理学与成瘾研究，Uppsala University，BMC，P.O。 Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：mats.larhed@ilk.uu.se;电话。 ： +46-70-4935383Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； anubha.yadav@ilk.uu.se（A.Y。）; sharathna.puthiyaparambath@ilk.uu.se（S.P.）; johan.gising@ilk.uu.se（J.G。）5北京实验室，药物生物科学系，神经药理学与成瘾研究，Uppsala University，BMC，P.O。Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：mats.larhed@ilk.uu.se;电话。 ： +46-70-4935383Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：mats.larhed@ilk.uu.se;电话。： +46-70-4935383
1标题页1肠道微生物群衍生的伽玛 - 氨基植物...
此预印本版的版权持有人于2024年2月20日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.06.02.543432 doi：Biorxiv Preprint