作者:Abir BEN SLIMANE 获得蒙彼利埃 SupAgro 国际农艺科学研究中心博士学位和突尼斯国家农艺研究所 (INAT) 博士突尼斯淤山水库沟壑侵蚀的作用多萨尔和卡邦。论文于 2013 年 3 月 25 日进行答辩,评审团成员包括: Yves LE BISSONNAIS 先生 论文联合主任 INRA(蒙彼利埃) Sylvain HUON 先生 报告员 UPMC(巴黎) Dennis FOX 先生 报告员 UNICE(尼斯) Mr. Christian LEDUC IRD 审查员 (蒙彼利埃) Mr. Olivier CERDAN BRGM 审查员 (奥尔良) Mr. Mustapha SANAA 论文联合主任INAT (突尼斯) Damien RACLOT 先生 IRD 主管 (蒙彼利埃)
胆汁淤积性肝病的病因是复杂的,临床表现非特异性,生化异常主要以碱性磷酸酶升高(ALP)和谷氨酸转肽酶(GGT)为特征。由于缺乏特定症状和不同原因,诊断带来了某些挑战。在这里,我们提出了一个肝硬化的病例,具有未知病因的主要胆固醇特征。尽管有多次全面的常规病因筛查和肝活检,但诊断尚不清楚。随后的整个外显子组测序表明,由与ZFYVE19基因突变有关的家族性胆汁淤积引起的肝肝硬化的诊断。通过此案例报告分析,我们旨在扩大未知病因胆固性肝病的诊断方法,准确确定原因并迅速进行干预。
因此,峰值强度的测量确实提供了有关每个样品中相应矿物相的相对量的信息。沉积物指纹将沉积物的矿物学或地球化学性质与其来源材料联系起来。如果可以通过其地球化学性质区分来源材料,则可以通过比较沉积物和来源材料的性质来确定沉积物的可能来源(Walling 等人,2003 年)。需要区分几个潜在的沉积物来源区域意味着单一的指纹属性通常不太可能提供可靠的来源指纹。因此,最近的大多数源指纹研究都使用了复合指纹,包括一系列不同的诊断属性和混合模型来量化来自不同来源的沉积物的相对贡献(Collins 和 Walling,2002 年;Collins 等人,2010 年)。聚类分析是一种强大的工具,可用于对数据进行分类和排序,以建立此类数据之间的关系(Sneath 和 Sokal,1973 年;Yang 和 Simaes,2000 年)。聚类分析也称为分割分析或分类分析(Aldenderfer 和 Blashfield,1984 年;Everitt 等人,2001 年)。该方法创建具有“相似性”的对象分组,这些相似性可以用任何可测量的参数来量化。许多不同的研究领域,如工程学、动物学、医学、语言学、人类学、心理学、市场营销,甚至地质学,都为聚类技术的发展及其应用做出了贡献(Cortés 等人,2007 年;de Meijer 等人,2001 年;Mamuse 等人,2009 年)。可以执行两种聚类分析方法:(1)层次聚类(Johnson,1967;Kaufman 和 Rousseeuw,2009),其中使用迭代算法将数据分组到聚类中(2)K 均值聚类(Army,1993;Kanungo 等,2002;Wagstaff 等,2001),其中聚类的数量是预先定义的,并且所有数据点根据某些特定特征或指标分布到聚类中。在本研究中,层次聚类用于创建聚类树,也称为树状图,从而允许决定最适合应用的聚类级别或规模。有多种执行层次聚类的方法,例如:1. 单链接方法,基于使用一个聚类内的一个个体与相邻聚类中一个个体之间的最小距离构建的层次结构。该方法有助于识别不规则的簇形状,但由于统计测试表现不佳以及层次树的图形表示难以解释而无法获得有关完整簇大小和形状的直接定量信息,因此受到限制。
摘要 胆汁淤积性和非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 具有几种共同的关键病理生理机制,这些机制可通过目前针对这两个领域开发的新型治疗概念进行靶向治疗。核受体 (NR) 是配体激活的关键代谢过程的转录调节剂,包括肝脏脂质和葡萄糖代谢、能量消耗和胆汁酸 (BA) 稳态,以及炎症、纤维化和细胞增殖。这些过程的失调会导致胆汁淤积性和脂肪性肝病的发病和进展,使 NR 成为新型治疗方法的前沿。这包括 BA 和脂肪酸激活的 NR,例如法呢醇-X 受体 (FXR) 和过氧化物酶体增殖激活受体,针对这些受体,已经开发出针对特定或多种亚型的高亲和力治疗配体。此外,针对甲状腺激素受体 β 1 的新型肝脏特异性配体完善了目前可用的 NR 靶向药物谱。除了 FXR 配体外,BA 信号传导还可以通过 FXR 激活的成纤维细胞生长因子 19 的模拟物、通过肝细胞和肠细胞中的摄取抑制剂调节其肠肝循环以及进行胆肝分流(而不是肠肝循环)的新型 BA 衍生物来靶向。其他治疗方法更直接地将炎症和/或纤维化作为疾病进展的关键事件。协同针对代谢紊乱、炎症和纤维化的组合策略可能最终是成功治疗这些复杂且多因素疾病所必需的。
摘要 胆汁淤积性和非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 具有几种共同的关键病理生理机制,这些机制可通过目前针对这两个领域开发的新型治疗概念进行靶向治疗。核受体 (NR) 是配体激活的关键代谢过程的转录调节剂,包括肝脏脂质和葡萄糖代谢、能量消耗和胆汁酸 (BA) 稳态,以及炎症、纤维化和细胞增殖。这些过程的失调会导致胆汁淤积性和脂肪性肝病的发病和进展,使 NR 成为新型治疗方法的前沿。这包括 BA 和脂肪酸激活的 NR,例如法呢醇-X 受体 (FXR) 和过氧化物酶体增殖激活受体,针对这些受体,已经开发出针对特定或多种亚型的高亲和力治疗配体。此外,针对甲状腺激素受体 β 1 的新型肝脏特异性配体完善了目前可用的 NR 靶向药物谱。除了 FXR 配体外,BA 信号传导还可以通过 FXR 激活的成纤维细胞生长因子 19 的模拟物、通过肝细胞和肠细胞中的摄取抑制剂调节其肠肝循环以及进行胆肝分流(而不是肠肝循环)的新型 BA 衍生物来靶向。其他治疗方法更直接地将炎症和/或纤维化作为疾病进展的关键事件。协同针对代谢紊乱、炎症和纤维化的组合策略可能最终是成功治疗这些复杂且多因素疾病所必需的。
1胃肠病学和肝病学系,奥地利格拉兹格拉兹医科大学; 2翻译核受体研究的研究部门,奥地利格拉兹医科大学格拉兹; 3奥地利的Graz Graz的Omics Center Graz; 4 BK21 Cell and Matrix研究所生物化学和细胞生物学系Plus KNU生物医学融合计划,韩国Daegu的Kyungpook国立大学生物医学科学系; 5奥地利格拉兹医科大学的病理研究所; 6奥地利格拉兹技术大学计算生物技术学院; 7 GOTTFRIED SCHATZ研究中心,医学院医学院格拉斯和细胞生物学,组织学和胚胎学系,奥地利格拉兹医科大学细胞信号,代谢和衰老研究中心; 8分子和人类遗传学,美国德克萨斯州休斯敦贝勒医学院; 9丹德里医院临床科学系Karolinska Institutet,瑞典斯德哥尔摩的Ersta医院外科部; 10医学系胃肠病学和肝病学系,奥地利维也纳医科大学; 11哥德堡大学分子与临床医学系和瑞典哥德堡的萨尔格伦斯卡大学医院; 12
胆汁淤积性肝病的特征是肝脏中过多的胆汁酸积聚。内皮细胞(ECS)在正常条件和肝损伤中塑造了局部微环境,但它们在胆汁淤积中的作用尚不清楚。通过对肝损伤的鼠模型的单细胞RNA测序数据进行比较分析,我们在阻塞性胆汁淤积过程中确定了胆汁导管结扎(BDL)引起的阻塞性胆汁淤积过程中EC中的独特MYC激活。MYC在ECS中的过表达显着上调P-选择素,增加了内部纤维化的效果并加剧了胆固性肝损伤。此过程通过FXR发生,由Chenexyoxycholic Acid(CDCA)及其征服TCDCA激活。用PSI-697抑制P-选择素会减少中性粒细胞的招募并减轻损伤。 胆汁淤积患者的肝样品在EC中还显示出MYC和P-选择素的升高,中性粒细胞增加。 通过MYC驱动的程序将EC识别为胆汁淤积性肝损伤的关键驱动因素,并建议针对CDCA/FXR/MYC/P--链蛋白轴的靶向可能提供治疗方法。用PSI-697抑制P-选择素会减少中性粒细胞的招募并减轻损伤。胆汁淤积患者的肝样品在EC中还显示出MYC和P-选择素的升高,中性粒细胞增加。通过MYC驱动的程序将EC识别为胆汁淤积性肝损伤的关键驱动因素,并建议针对CDCA/FXR/MYC/P--链蛋白轴的靶向可能提供治疗方法。
联盟与单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位单位的统一性的统一性)是不当的医院)。 2肝病和肝脏(Builn调查)是死亡的史瓦斯和Devestis,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets和Devets,Devets和Devets,Devets和Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets,Devets和Devets和Devets和Devets and Devets和Devets和Devets和Devets和Devets和Devets和Devets。维多利亚州3肝单元。 4肝单元,西班牙马德里市Ciberehd的Idiphisa的Puerta de Hierro大学医院;动物凉鞋的部门,Neiker-Institute Vasco。 。 7。78。9这是决赛。 10 Ikerbasque,巴斯克科学基金会,西班牙毕尔巴鄂; 11 12西班牙西班牙大学医院Paldecilla大学; 13
Bylvay (odevixibat) 是一种回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂,用于治疗患有进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC) 的 3 个月或以上患者的瘙痒症。Bylvay 还用于治疗患有 Alagille 综合征 (ALGS) 的 12 个月及以上患者的瘙痒症。PFIC 是一组常染色体隐性遗传的异质性肝病,其特征是胆汁淤积症早期发作(通常在婴儿期),伴有瘙痒和吸收不良,病情迅速发展并最终导致肝功能衰竭。瘙痒是胆汁淤积症中最明显和最难以忍受的症状。有人提出,瘙痒是由于血清胆汁酸增加而刺激无髓鞘表皮下游离神经末梢引起的。ALGS 是一种罕见的遗传性疾病,由参与子宫内胚胎发育的 JAG1 或 Notch2 基因突变引起。在 ALGS 患者中,多个器官系统可能受到突变的影响。在肝脏中,突变导致胆管异常狭窄、变形和数量减少,导致胆汁酸积聚、胆汁淤积,并最终导致进行性肝病。ALGS 患者所经历的胆汁淤积性瘙痒是所有慢性肝病中最严重的,大多数受影响的儿童在三岁时就会出现这种瘙痒。与 PFIC 或 Alagille 综合征相关的瘙痒的常规治疗包括尿糖胆酸 (UCDA)、抗组胺药(例如苯海拉明)、胆汁酸螯合剂(例如考来烯胺)、利福平、纳曲酮和舍曲林。使用限制:Bylvay 可能对具有特定 ABCB11 变体的 PFIC 2 型患者亚组无效,导致胆汁盐输出泵蛋白 (BSEP- 3) 无功能或完全缺失。
可导致肝功能衰竭的自身免疫性疾病 葛兰素史克公司 (LSE/NYSE: GSK) 今天宣布了 GLISTEN 的积极总体结果,GLISTEN 是正在进行的全球 III 期临床试验,评估了在研的回肠胆汁酸转运蛋白 (IBAT) 靶向抑制剂 linerixibat 对原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 相关的胆汁淤积性瘙痒 (持续性瘙痒) 成人患者的作用,PBC 是一种罕见的自身免疫性肝病。GLISTEN 达到了其主要终点,使用 linerixibat 后瘙痒症状有所改善,与安慰剂相比,24 周内每月瘙痒评分与基线相比有统计学意义的降低。该试验招募了患有中度至重度瘙痒的 PBC 患者,这些患者正在接受稳定剂量的指南建议的瘙痒疗法、未接受过治疗或之前接受过治疗。初步安全性结果与之前对 linerixibat 的研究结果大体一致。这些数据的进一步分析正在进行中。 GSK 高级副总裁兼呼吸/免疫学研发全球主管 Kaivan Khavandi 表示:“Linerixibat 有可能成为全球首个专门为治疗 PBC 瘙痒而开发的疗法。这些积极的数据表明,它可以在支持那些生活质量因持续瘙痒而受到多方面严重影响的患者方面发挥作用。”到 2030 年,全球被诊断患有 PBC 的人将达到 510,000 人,超过 240,000 人将经历需要治疗的持续瘙痒,这是一个巨大的未满足需求。1,2,3,4 目前的指南建议,可用于治疗胆汁淤积性瘙痒的治疗方法不足,已知对瘙痒的影响有限,并且耐受性差。5,6 PBC 是一种罕见的胆管疾病,主要影响女性,如果不及时治疗,会导致肝损伤和可能的肝功能衰竭。最常见的症状之一是持续不断的瘙痒或皮肤蠕动感,以及疲劳感,夜间瘙痒通常会加剧这种感觉。这种疾病目前无法治愈。PBCers Organization 主席 Carol Roberts 表示:“对于许多患者来说,与 PBC 相关的瘙痒是持续不断的,而且通常很严重,但这种症状经常被忽视或忽略。它对 PBC 患者的生活质量和心理健康有重大影响。一种治疗瘙痒根本原因的治疗方案的潜力可以满足原发性胆汁性胆管炎患者以前未得到满足的需求。” GLISTEN 的全部结果将在未来的科学大会上公布。Linerixibat 目前尚未在世界任何地方获得批准;它已在美国和欧盟获得孤儿药资格。关于原发性胆汁性胆管炎中的胆汁淤积性瘙痒在原发性胆汁性胆管炎 (PBC)(一种胆汁淤积性肝病)中,来自肝脏的胆汁流被中断。由此产生的循环中过量的胆汁酸被认为是胆汁淤积性瘙痒的因果关系,胆汁淤积性瘙痒是一种无法通过抓挠缓解的内部瘙痒。瘙痒可发生在 PBC 疾病的任何阶段,多达 90% 的 PBC 患者都会经历瘙痒。4 PBC 的一线治疗可控制约 70% 患者的疾病,但不会减轻瘙痒的严重程度或影响。7 胆汁淤积性瘙痒是一种严重的疾病,可能