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设计多酶靶向药物来对抗
抗病毒联合疗法已被证明可有效防止 HIV 感染患者发展为艾滋病。目前，用于治疗 HIV 感染患者的抗逆转录病毒药物主要有六类：RT 抑制剂、核苷抑制剂和非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂拉替拉韦、融合抑制剂恩夫韦肽（T-20）和趋化因子受体 5 拮抗剂马拉维若。14,15 与此相符，使用基于阻断 CoV 复制的多酶靶向药物的抗 CoV 联合疗法可为开发有效的抗冠状病毒疗法提供有希望的基础（图 1）。这些抗冠状病毒药物的活性既包括防止 CoV 包膜与宿主细胞质膜上的受体融合，也包括抑制参与 CoV 复制的病毒聚合酶和蛋白酶。
淀粉样变性的动力学控制需要非常规药物来对抗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种无法治愈的脑部疾病。由 40 个残基和 42 个残基的肽组成的原纤维被称为淀粉样蛋白-β (A β)，它在脑中积累非常缓慢，这是一个多阶段的过程，通常需要几十年的时间。尽管阿尔茨海默病在 100 多年前首次被诊断出来，但毒性物质及其形成和神经元损伤机制仍然难以捉摸。例如，病理严重程度似乎与从阿尔茨海默病患者死后脑组织中纯化的原纤维数量无关。在这里，我建议抗阿尔茨海默病药物的开发应该考虑到原纤维形成的动力学控制，这是在淀粉样蛋白聚集的计算机模拟中首次观察到的。最近的低温电子显微镜 (cryo-EM) 研究表明，阿尔茨海默病患者的 A β 淀粉样蛋白纤维呈右旋和多态性。1 多态性源于缠绕的原丝数量的变化，而单个原丝具有相同的结构。在最近的低温电子显微镜研究 1 中观察到的右旋扭曲和可变数量的原丝与十年前通过粗粒度模型的淀粉样蛋白自组装分子动力学模拟所预测的纤维形态非常相似（参见参考文献 2 的图 2）。模拟研究表明，在低聚集倾向条件下，最常见的纤维形态不一定是最稳定的，这本质上是一种动力学而非热力学控制。更详细地说，模拟结果提供了证据，表明特定的中间体竞争快速生长，并且给定形态的数量更多地取决于先前形态合适的中间体的生成速率，而不是最终聚集体的相对自由能（图 1）。换句话说，淀粉样纤维的形成受到动力学控制，因为自组装途径中的自由能屏障和动力学陷阱（称为局部最小值）决定了聚集过程的结果。关于聚集的早期阶段，二聚体 A β 肽系统的首次原子模拟研究之一表明动力学捕获控制着二聚化和早期聚集体的形成。3 因此，计算机模拟