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World File Search System环化酶
通过病毒模拟纳米粒子将可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 激活剂西那西呱靶向递送至肾系膜细胞，通过 cGMP 介导的 TGF 通路抑制增强抗纤维化作用
摘要：糖尿病肾病 (DN) 是糖尿病最严重的长期影响之一，影响超过 30% 的患者。在患病肾脏中，肾小球内系膜细胞在促进细胞外基质成分的促纤维化周转和促进肾小球增生方面起着关键作用。这些病理影响部分是由可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 功能受损以及抗纤维化信使 3′,5′-环鸟苷酸单磷酸 (cGMP) 合成减少引起的。Bay 58-2667 (cinaciguat) 能够重新激活有缺陷的 sGC；然而，该药物的生物利用度较差，全身给药与严重低血压等不良事件有关，这可能会妨碍治疗效果。因此，在本研究中，西那西呱被有效地封装到病毒模拟纳米颗粒 (NP) 中，这种纳米颗粒能够特异性地靶向肾系膜细胞，从而增加细胞内药物的积累。因此，NP 辅助药物输送使西那西呱诱导的 sGC 稳定和活化以及相关的下游信号在体外的效力提高了 4 到 5 倍。此外，载药 NP 的给药显著抑制了非典型转化生长因子 β (TGF- β ) 信号通路，并抑制了由此产生的 50-100% 的促纤维化重塑，使该系统成为一种有前途的工具，可用于更精细地治疗 DN 和其他相关的肾脏病变。
CRISPR/Cas9 介导的番茄红素敲除
摘要：类胡萝卜素是一种有价值的色素，天然存在于所有光合植物和微藻以及某些真菌、细菌和古细菌中。绿色微藻形成了复杂的类胡萝卜素结构，适合高效采光和防光，并通过内源性 2-C-甲基-D-赤藓糖醇 4-磷酸 (MEP) 途径的强大功能具有强大的类胡萝卜素生产能力。先前的研究建立了成功的基因组编辑，并诱导了莱茵衣藻细胞类胡萝卜素含量的显著变化。本研究采用定制的类胡萝卜素途径来工程化生物生产有价值的酮类胡萝卜素虾青素。番茄红素 ε-环化酶 (LCYE) 的功能性敲除和基于非同源末端连接 (NHEJ) 的供体 DNA 在靶位点的整合会抑制 α-胡萝卜素的积累，从而抑制莱茵衣藻中丰富的类胡萝卜素叶黄素和氯黄素的积累，而不会改变细胞适应性。基于 PCR 的筛选表明，96 个再生候选系中有 4 个携带供体 DNA 的 (部分) 整合，并且 β-胡萝卜素以及衍生类胡萝卜素含量增加。与亲本菌株 UVM4 相比，Cr BKT、Pa crtB 和 Cr CHYB 的迭代过表达导致突变体 ∆ LCYE#3 (1.8 mg/L) 中的虾青素积累增加了 2.3 倍，这表明基因组编辑在设计用于虾青素生物生产的绿色细胞工厂方面具有潜力。
亚位肽肽对心脏发育，稳态和疾病的影响
摘要：在哺乳动物心脏发育期间，编码肽激素的聚类基因，Natriuretic肽A（NPPA； ANP）和B（NPPB； BNP）在转录共同调节，并共同表达了手术和心室trimular和心室trabecular trabecular trabecular trabecular cardiomomycytes。出生后，NPPA和自然反义转录本NPPA-AS1的表达限于心房心肌细胞。NPPA和NPPB均由心脏应力诱导，并作为心血管功能障碍或损伤的标志。NPPB基因产品被广泛用作各种心血管疾病的诊断和预后生物标志物。在整个体内许多细胞类型上的膜 - 定位的鸟叶酸环化酶受体通过产生的细胞内CGMP介导了亚替尼肽配体的信号传导，从而与CGMP激活的激酶和其他酶和离子和离子和离子通道的活性相互作用并调节并调节其活性。亚钠肽系统在心脏 - 肾脏体内稳态中起着基本作用，其有效的利尿剂和血管舒张作用在心脏病生理条件和心脏衰竭中提供了补偿机制。此外，在心脏发育和稳态期间，两种肽均具有重要的心脏内作用，而与全身功能无关。对心脏内功能的探索可能为心脏病和节奏疾病中纳地肽肽介导的信号传导的治疗实用性提供新的潜在客户。在这里，我们回顾了对NPPA和NPPB在心脏发育，稳态和疾病期间NPPA和NPPB表达和心内功能的调节的最新见解。
脑啡肽酶抑制作为人类抗焦虑的新靶点——不……
亲爱的编辑，根据对临床前和临床数据的最新审查 (Repova 等人，2022)，我们讨论了几种心血管疗法中焦虑治疗的新潜力。我们在一项包括对照组的小型观察性实用试验 (Kellner 等人，2023) 中，首次提供了心脏病学上已证实的脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂沙库巴曲/缬沙坦 (S/V) 对射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF) 患者 (焦虑是这些患者的常见症状) 治疗一周后的急性抗焦虑作用。在 S/V 治疗下，当对心力衰竭的改善进行统计控制时，这种急性抗焦虑作用仍然存在。我们对潜在机制的先验假设是，S/V 抑制脑啡肽酶会增加血浆心房钠尿肽 (ANP)，而 ANP 在人体中具有急性抗焦虑样作用 (Wiedemann 等人，2001)。然而，在我们的研究中，S/V 一周后血浆 ANP 并未显著升高。Kobalava 等人 (2016) 使用血浆环鸟苷酸 (cGMP) 水平作为脑啡肽酶抑制的标志物，cGMP 是由 ANP 激活鸟苷酸环化酶偶联受体产生的。他们显示在 HFrEF 患者接受一周的 S/V 治疗后，cGMP 显著增加，但根据我们的数据，血浆 ANP 并未增加。然而，由于 ANP 降解迅速且测量复杂，因此是一种难以分析的物。现在我们对上述研究中血浆样本中的 cGMP 进行了测定，假设其在 S/V 治疗一周后显著增加，并进一步研究了 cGMP 变化与 S/V 抗焦虑作用的关系。
治疗勃起功能障碍的新兴疗法
目前，有多种治疗勃起功能障碍 (ED) 的方法。这些方法包括药物治疗，例如 5 型磷酸二酯酶抑制剂 (PDE5-Is)，侵入性方法，例如海绵体内注射血管活性物质、真空勃起装置和阴茎假体植入。然而，对现有治疗无反应和放弃治疗的患者比例仍然很高。目前的证据表明，ED 的发病机制与多种因素有关，包括潜在合并症、既往手术和心理因素。使用新分子途径或新技术的多种方法已被测试作为难治性 ED 人群的潜在治疗选择。黑皮质素受体激动剂是一种中枢作用药物，它通过在对 PDE5-Is 无反应的患者中无需性刺激即可引发勃起，显示出良好的效果。最近使用人体组织进行的临床和临床前研究表明，包括 Max-K 通道激活剂、鸟苷酸环化酶激活剂和一氧化氮供体在内的新型外周作用药物可以作为单一疗法或与 PDE5-Is 联合用于治疗 ED 患者。多项临床试验表明，使用干细胞的再生疗法对糖尿病性或前列腺切除术后 ED 患者显示出良好的效果。低强度冲击波疗法对血管源性 ED 患者也显示出良好的效果。越来越多的证据表明这些新兴疗法的疗效，尽管大多数疗法仍需通过精心设计的临床试验进行验证。如果这些新兴疗法的长期安全性和疗效得到证明，那么它们有望满足迄今为止对现有 ED 疗法无反应或不满意的患者的需求。
关于研究主题“核外 DNA 激活 cGAS-STING 通路及其对人类疾病的药物调节”的社论
着丝粒缺陷、染色体不稳定性和伴随的 cGAS-STING 通路激活与纤维化标志物增加相关，表明 cGAS-STING 通路与人类疾病的免疫调节有关（Paul 等人，2022 年；Contreras-Galindo 等人，2023 年）。该研究课题促进了对人类疾病中 cGAS-STING 通路激活的多学科理解。此外，它旨在强调 cGAS-STING 调节剂的进展，为治疗自身免疫性疾病和癌症的药物研发工作做出贡献。环鸟苷酸环化酶 (cGAS) 对核外 DNA（无论是自身的还是外来的）的检测在人类健康中起着至关重要的作用（Dvorkin 等人，2024 年）。当 cGAS 与核外 DNA 结合时，它会刺激第二信使环磷酸鸟苷 (cGMP) 的产生，从而激活干扰素基因刺激物 (STING)。STING 激活会触发各种细胞反应，包括干扰素调节因子 3 (IRF3) 的激活和干扰素的释放 (Hopfner and Hornung，2020 年)。cGAS-STING 通路激活可导致多种结果，例如细胞周期停滞、细胞凋亡和免疫系统的募集 (Decout 等人，2021 年)。最近的研究结果表明，染色体分离缺陷可激活系统性硬化症中的 cGAS-STING 通路，可能导致异常的自身免疫反应 (Paul 等人，2022 年)。研究人员正在努力寻找特定且有效的 cGAS-STING 抑制剂，以抑制自身免疫性疾病中的 cGAS-STING 通路。最近的一项研究表明，黄酮类化合物对 cGAS-STING 通路有效（Li 等人，2023 年），此外，黄酮类化合物还具有很强的抗炎活性（Gonfa 等人，2023 年）。本研究课题还强调了甘草提取物和甘草多糖对 cGAS-STING 通路的功效。相反，cGAS-STING 激动剂可能具有治疗益处；最近的一项研究表明，激活该通路会诱导 IFN-β 并启动 CD8 + T 细胞
6.01.56心力衰竭患者的心肌交感神经神经成像原始政策日期：2016年1月1日生效日期：11月1日，20
调节状态在2008年，Adreview®（Iobenguane I 123）注射（GE Healthcare）通过美国食品和药物管理局（FDA）新药申请过程（22-290）批准，用于检测原发性或转移性细胞瘤或神经细胞瘤或神经细胞瘤或神经细胞瘤作为辅助测试。5, The FDA (2013) approved a supplemental new drug application (22-290/S-001) for AdreView and expanded the labeled indication to include scintigraphic assessment of sympathetic innervation of the myocardium by measurement of the H/M ratio of radioactivity uptake in patients with New York Heart Association (NYHA) class II or class III heart failure and LVEF less than 35%.6，理由背景心力衰竭估计在美国有620万成年人患有心力衰竭。在2018年，根据2022年心脏和中风统计更新的数据，在2018年的379,800次死亡证明中提到了心力衰竭，六分之一的心力衰竭和射血分数减少在诊断的18个月内导致疾病恶化恶化，这些人更有可能是黑人，> 80岁，> 80岁，> 80岁，> 80岁，> 80岁，合并症率提高了。2，黑人个体在未来发展心力衰竭的风险最高，其次是西班牙裔，白人和美国人，反映了这些人群中高血压，糖尿病和社会经济地位的发生率的差异。黑人个体在未持有心肌梗塞之前的入射心力衰竭的比例最高（75％）。心力衰竭的根本原因包括冠状动脉疾病，高血压，瓣膜疾病和原发性心肌病。These conditions reduce myocardial pump function and decrease left ventricular ejection fraction (LVEF).一种补偿这种降低心肌功能的早期机制是激活交感神经系统。最初增加的交感神经活动有助于通过增加心率和心肌收缩力来补偿心力衰竭，以维持血压和器官灌注。但是，随着时间的流逝，这会给心肌增加额外的压力，增加冠状动脉灌注要求，从而导致缺血性心脏病和/或心肌损伤恶化。作为弥补心肌功能降低的心脏的能力，会导致心力衰竭的临床症状。增强的交感神经活动的另一种有害作用是增加对潜在致命性心律不齐的敏感性。与心力衰竭相关的过度活跃的交感神经涉及心脏交感神经系统的主要神经递质的神经元释放增加。响应交感神经刺激，含有NE的囊泡被释放到神经元突触裂口中。释放的NE与突触后β1，β2和α受体结合，增强了腺基环化酶活性，并带来了所需的心脏刺激作用。去甲肾上腺素被带回储存或分解代谢处置的突触前空间，终止了摄取-1途径的突触反应。NE的释放增加通常伴随着NE的再摄取减少，从而进一步增加了NE水平。诊断成像鸟嘌呤是一种假神经递质，是NE的类似物。它也被摄取-1途径所采用。碘123个二苯甲酰瓜甘油（123 I-MIBG或MIBG）是用放射性碘标记的化学修饰的鸟嘌呤。碘123元碘苯甲烷基鸟氨酸移入突触裂缝中，然后以类似于NE的方式将其置于突触前神经空间中。但是，与NE不同，MIBG未被分解代谢，因此将其集中在心肌交感神经末端。可以使用常规的伽马摄像机对此集中的MIBG进行成像。3，注射后几个小时内MIBG的浓度是交感神经活性的反映，这反过来又可能与心力衰竭的严重程度相关。