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宦崇敏 羟氯喹对B细胞的影响...
Sailee Chavan 顾问：Chongmin Huan 羟氯喹对生发中心 B 细胞耐受性的影响 基本原理：系统性红斑狼疮是一种由抗核抗体介导的自身免疫性疾病。羟氯喹 (HCQ) 是一种抗疟药，已作为一线狼疮治疗药物使用了近 60 年。HCQ 通过抑制狼疮自身免疫但保留正常免疫功能来预防狼疮发作。然而，HCQ 的潜在机制仍然未知。根据我们的假设，HCQ 可能增强生发中心由 SMS2 介导的保护性 B 细胞耐受性。我们已报道 SMS2 是通过激活 PKCδ 自身反应性 GC B 细胞的促凋亡活性来预防小鼠狼疮发病所必需的。由于据报道 HCQ 可增加 SM 合成，我们假设 SMS2 调节的 GC B 细胞耐受性是由 HCQ 介导的。方法：体内分析包括用 16mg/kg/天 HCQ 治疗 NZBWF1 小鼠 4 周。分析了血清自身抗体水平（ELISA）、蛋白尿（Bradford 测定）、GC B 细胞比例（流式细胞术）等疾病指标。对于机制研究，使用 MACS 协议从野生型和 SMS2KO 小鼠中分离 B 细胞进行体外分析。使用流式细胞术分析 HCQ 对细胞凋亡和 SMS2 表达的影响。还在体外研究了活性氧 (ROS) 在 SMS2 表达中的作用以及 HCQ 对 ROS 介导的 SMS2 表达的影响。结果：4 周后，与对照组相比，16mg/kg/天 HCQ 显着降低了蛋白尿和 GC B 细胞比例。然而，未观察到血清自身抗体水平显着下降，表明需要优化治疗。从机制上讲，HCQ 增加了培养的 B 细胞中的细胞凋亡和 SMS2 表达。 ROS抑制降低了SMS2的表达，表明ROS在SMS2表达中发挥作用。意义：30-40%的狼疮患者因不耐受或毒性而停用HCQ，导致病情频繁发作。了解HCQ的机制有助于开发能够减轻疾病负担并缩小狼疮治疗差异的疗法。
癌症中的三级淋巴结构：成熟和诱导
第三级淋巴结构（TLS）是在外周非淋巴组织中形成的异位淋巴细胞骨料，包括炎症组织或癌组织。肿瘤相关的TLs是抗原表现和外围自适应免疫激活的突出中心，该中心在各种癌症中表现出阳性的预后价值。近年来，已经提出了有关TLS成熟的概念和成熟的TLS，其特征是发育良好的生发中心，表现出更有效的肿瘤抑制能力，具有更强的明显影响。同时，越来越多的证据表明，在癌症治疗过程中，可以通过治疗干预措施诱导TLS。因此，在当前TLS研究中，TLS成熟度和诱导其形成的治疗干预措施的评估是关键问题。在这篇综述中，我们旨在全面摘要，以实现TLS成熟度和能够诱导其在肿瘤中形成的TLS成熟和治疗策略的分类。
明智之选：利妥昔单抗、来那度胺和依鲁替尼治疗新诊断大 B 细胞淋巴瘤患者
方法 我们招募了 60 名新诊断的非生发中心 B 细胞样 DLBCL 患者，参与这项由研究者发起的单组 II 期临床试验，研究利妥昔单抗、来那度胺和伊布替尼 (RLI) 联合序贯化疗 (ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02636322)。患者在每个 21 天周期 (RLI) 中接受利妥昔单抗 375 mg/m 2 静脉注射一次（第 1 天）、来那度胺 25 mg 每日一次（第 1-10 天）和伊布替尼 560 mg 每日一次连续治疗。两个周期后，在 RLI 中添加标准化疗，再进行六个周期。主要终点是两个周期单独 RLI 后的总体缓解率 (ORR) 和完成 RLI 联合化疗后的完全缓解率。在可评估样本中，进行了循环肿瘤 DNA 和 DLBCL90 检测。
针对细胞的疫苗：对自适应免疫的影响
通过存在活化的促炎B细胞，血液和CSF中病毒特异性抗体的升高以及过量的有丝分裂原激活抗体的产生提出了B细胞的致病作用（3），病毒特异性抗体升高（6）。最初假定抗CD20治疗在MS中的作用机理是通过中断抗体介导的免疫（7）。抗CD20治疗还修饰了其他B细胞和非B细胞功能，包括（1）B细胞中断抗原表现（8），其高CD80 cd80 contimulation Molecules表达异常增强（9）； （2）减少炎性B细胞因子IL-6，淋巴毒素和GM-CSF的降低（8）； （3）脑膜中生发中心样区域的耗竭（10）； （4）耗尽活化的EBV感染的B细胞（4）； （5）CD20 DIM CD4和CD8细胞的耗竭； （6）炎症性T细胞和巨噬细胞逆转T细胞失调和脑损伤。
“癌症表观遗传学”——范伯格医学院
上午 10:30 - 10:50 Karen Adelman 博士，哈佛医学院“ 理解增强子介导的基因活性控制” 上午 10:50 - 11:35 咖啡休息 上午会议 2 上午 11:35 - 12:35 会议主席：Andrea Piunti 博士，芝加哥大学 上午 11:35 - 11:55 Karim-Jean Armache 博士，纽约大学“ 表观遗传调控的分子机制” 上午 11:55 - 12:15 Cheryl Walker 博士，贝勒医学院“ 表观遗传衰老作为环境暴露进行发育重编程的目标” 下午 12:15 - 12:35 Laura Pasqualucci 医学博士，哥伦比亚大学“ CREBBP 错义和截断突变在指导生发中心 B 细胞命运启动淋巴瘤形成中的差异作用” 12:35 PM - 2:00 PM 午休
靶向人类疾病中的TFH细胞和疫苗接种
CD4 + T细胞位于B细胞卵泡中的鉴定已彻底改变了人们如何产生体液免疫的知识。卵泡辅助辅助剂T（TFH）细胞支持生发中心（GC）形成，并调节记忆和抗体分泌B细胞的克隆选择和分化，从而控制抗体亲和力成熟和记忆。TFH细胞对于维持感染和疫苗介导的保护中病原体清除所必需的保护性抗体反应至关重要。相反，异常和过度的TFH细胞反应介导并维持对自身抗原，同种剂和过敏原的致病性抗体，促进淋巴细胞化，甚至避开病毒储层。TFH细胞的产生和功能由T细胞抗原受体（TCR），共刺激和细胞因子信号以及特定的代谢和生存机制确定。这种调节对于理解疾病发病机理并为疾病的新兴疗法或新方法提高疫苗疗效而开发至关重要。
干燥综合征的发病机制：2024 年年度回顾
摘要 干燥综合征 (SjD) 的发病机制仍不清楚；然而，人们普遍认为这种疾病是一种由环境、激素和遗传因素相互作用而引发的多步骤疾病。先天免疫系统在炎症过程的启动中起着至关重要的作用，但自身免疫过程的扩增和延续需要先天免疫系统和适应性免疫系统之间的持续相互作用。由于新兴技术的出现，最近发表了几篇阐明 SjD 发病机制的重要论文。本综述概述了最近的文献，第一部分重点关注遗传和表观遗传学研究的新见解。在第二部分，我们将讨论与唾液上皮腺细胞及其与其他免疫细胞、I 型干扰素特征和先天免疫的相互作用相关的新发现。最后，由于 SjD 患者唾液腺中的异位生发中心（类似结构）与自身反应性 B 细胞激活密切相关，并且与 B 细胞淋巴瘤的进展有关，我们将重点关注其在 SjD 中的调节作用的新见解以及向淋巴瘤转变的新见解。希望对 SjD 复杂性的更好理解将为高度针对性的治疗策略铺平道路。
人类DNA肿瘤病毒逃避尿素
估计全世界约有15％是由病毒引起的[1]。这些致癌病毒被归类为RNA（RTV）或DNA肿瘤病毒（DTVS）[1]。There are two human RTVs: hepatitis C virus (HCV) and human T-cell lymphotropic virus-1 (HTLV-1), and five human DTVs: human papilloma virus (HPV), hepatitis B virus (HBV), Epstein–Barr virus (EBV), Kaposi sarcoma-associated herpesvirus (KSHV), and默克尔细胞多瘤病毒（MCPYV）[1]。这些肿瘤病毒（TVS）建立了终身感染并使用多种策略逃避宿主免疫。并非所有电视感染都会引起疾病，既定潜伏期的病毒模式和持久性均干扰正常的细胞过程，有时会导致癌症[1]。特别有趣的是逃避尿嘧啶介导的抗病毒药物的机制，这可能对宿主基因组有害。尿嘧啶是一种非规范的DNA碱基，可以在补充过程中将其掺入DNA或通过单链DNA中的细胞氨酸而化学引入DNA，从而导致诱变u：g不匹配[2]。这些不匹配可以通过激活诱导的胞嘧啶脱氨酶（AID）/载脂蛋白B mRNA编辑催化性多肽蛋白（APOBEC）（APOBEC）来实现通过激活诱导的胞嘧啶脱氨酶（AID）/载脂蛋白B mRNA BRNA BRNA（APOBEC）[3]。AID和APOBEC3（A3）蛋白质的亚科分别在适应性和先天免疫反应中起作用。AID是B细胞成熟蛋白[4，5]，该蛋白在B淋巴细胞中表达，进入淋巴结中的生发中心。曾经成熟的B细胞退出生发中心，辅助表达返回到无法检测的水平。辅助活性仅限于表达免疫球蛋白基因的转录气泡，以使抗体库多样化。干扰素信号传导和促炎性细胞因子上调A3蛋白[3]。人类具有7种A3蛋白（A3a，A3b，A3C，A3D/E，A3F，A3G和A3H），可以靶向RNA，逆转录病毒新生cDNA或复制叉中的单链DNA [3]。AID/A3蛋白成功限制了RNA和DNA病毒[3]，包括一些RTV和DTV [3，6]。但是，RTV的A3限制已被确定为脱氨酶独立于脱氨酶[6，7]，即不是尿嘧啶介导的抗病毒免疫。因此，将不会更详细地讨论RTV。AID/A3尿嘧啶介导的抗病毒免疫通常被表示为“双刃剑”，因为这些有效的病毒限制子可能无法区分宿主和病毒基因组。因此，AID/A3蛋白在DTV发病机理中的作用引起了很大的关注。在这里，我们回顾了当前对DTV逃避尿嘧啶介导的抗病毒免疫的机制的知识。
胎儿大脑在第二学期初期的生长
和运动伪像的高流行率，成像通常会延迟到20周的胎龄（GA）之后。5然而，MR成像技术的进步，包括接收线圈和使用3T扫描仪，现在允许使用足够的空间和时间分辨率进行成像，以便在第二个三个月早期获取诊断图像。6-8，这种成长的实践高度阐明了这些早期阶段中有关体内正常脑发育的信息的相对空隙。评估第二个三个月初期的大脑生长和神经系统福祉是发育神经科学和胎儿神经病学引起的。这一时期的特征是形成子板，生发中心中强烈的神经元增殖，广泛的神经元迁移，早期突触发芽和轴突生长。9在临床实践中，患有胎儿腹部壁缺损的妊娠患者，筛查测试中检测到的染色体异常，主要中枢神经系统异常异常以及与多个妊娠有关的并发症经常在早期时间点寻求诊断成像和预后。从第二孕期早期胎儿MR Imaging获得的信息对于为这些家庭提供咨询非常有用。
AIM 立法综述：2024 年 5 月 6 日 超过 40 种疫苗……
• LA HB 815：该法案要求卫生部门制作或展示的所有疫苗描述性广告和宣传材料均须遵守美国食品药品管理局关于商业广告的规定。• LA HB 908：该法案禁止基于学生疫苗接种状况的歧视，包括允许或拒绝学生在课堂内外参与活动以及向学生发放有关其疫苗接种状况的调查问卷。• NH HB 1213：该法案将取消对儿童保育机构的免疫接种要求。• NH HB 1669：该法案禁止与合作组织（包括其他州的 IIS）共享可识别个人身份的 IIS 数据，除非该部门可以确保合作组织随后会遵守从州 IIS 提取的任何资金。• NH SB 402：该法案允许药剂师在未经普通法院明确批准的情况下接种流感、COVID-19 和其他 FDA 许可的疫苗。 • IL SB 3378：该法案将废除公共卫生部向学区提供脑膜炎球菌病和脑膜炎球菌疫苗教育材料的要求。 • SC H 3988：该法案将允许药房技术人员和药房实习生在药剂师监督下接种疫苗，并将药剂师可以接种疫苗的年龄从 18 岁降至 16 岁。新推出：