缩写:CR,完全缓解;ctDNA,循环肿瘤 DNA;DFS,无病生存期;EFS,无事件生存期;iDFS,无侵袭性疾病生存期;MFS,无转移生存期;MPR,主要病理缓解;ORR,总体反应率;OS,总生存期;pCR,病理完全缓解;PFS,无进展生存期;PSA,前列腺特异性抗原;QoL,生活质量;RFS(复发),无复发生存期;RFS(复发),无复发生存期
摘要 背景 卵巢癌 (OC) 是女性第五大致命癌症,迫切需要新型疗法。临床前研究表明,DNA 甲基转移酶抑制剂 (DNMTis) 可以逆转 OC 中的免疫抑制肿瘤微环境。抑制 DNA 甲基转移酶可激活双链 (ds)RNA 的转录,包括转座因子。这些 dsRNA 激活细胞质中的传感器并触发 I 型干扰素 (IFN) 信号传导,招募宿主免疫细胞杀死肿瘤细胞。腺苷脱氨酶 1 (ADAR1) 由 IFN 信号传导诱导,并通过 A 到 I 核苷酸变化编辑哺乳动物 dsRNA,这在测序数据中读取为 A 到 G 的变化。这些编辑后的 dsRNA 无法被 dsRNA 传感器感知,因此 ADAR1 在负反馈回路中抑制 I 型 IFN 反应。我们假设减少 ADAR1 编辑将增强 DNMTi 诱导的免疫反应。方法用 DNMTi 体外处理人类 OC 细胞系,然后进行 RNA 测序以测量 RNA 编辑。Adar1 在 ID8 Trp53 -/- 小鼠 OC 细胞中被稳定敲低。用模拟或 DNMTi 处理测试对照细胞 (shGFP) 或 shAdar1 细胞。使用流式细胞术对肿瘤浸润免疫细胞进行免疫表型分析,并分析细胞培养上清液中分泌的趋化因子/细胞因子。给小鼠注射同源 shAdar1 ID8 Trp53 -/- 细胞并用四氢尿苷/DNMTi 处理,同时每 3 天给予抗干扰素 α 和 β 受体 1、抗 CD8 或抗 NK1.1 抗体。结果我们表明,在体外 DNMTi 处理后,ADAR1 会编辑人类 OC 细胞系中的转座因子。与单独干扰相比,将 ADAR1 敲低与 DNMTi 相结合可显著增加促炎性细胞因子/趋化因子的产生和对 IFN- β 的敏感性。此外,DNMTi 治疗和 Adar1 缺失可减轻肿瘤负担并延长 OC 免疫功能正常的小鼠模型的生存期。将 Adar1 缺失和 DNMTi 相结合可引发最强大的抗肿瘤反应,并通过增加 CD8+ T 细胞的募集和激活来改变免疫微环境。
图 1. 使用半自动量化技术对肝转移瘤进行体积测量的图像。AF。一例 57 岁男性胃癌肝转移瘤根据体积标准获得部分缓解的病例,其基线和第一次随访时门静脉期获得的 CT 图像。三维体积重建前的手绘图像,箭头位于基线(A)和治疗后(B)。基线时,肝右叶的肿瘤体积为 24 cm 3(箭头,C)。治疗后,肿瘤体积减小至 7 cm 3 [靶病变总体积减少 71%;箭头位于 (D) ]。根据 RECIST,该患者被诊断为病情稳定[从 38 到 33 mm,靶病变最大直径减少 13%,箭头位于 (E)、(F) ]。GL。图中显示的是一例根据体积标准诊断的胃癌肝转移进展病例,患者为 70 岁女性,基线和首次随访时门静脉期获得的 CT 图像。三维重建前的手绘图像,箭头指向基线(G)和治疗后(H)。基线时,肝左叶肿瘤体积为 6 cm 3(箭头,I)。治疗后,肿瘤体积增加至 15 cm 3 [靶病变总体积增加 150%;箭头指向 (J) ]。根据 RECIST,该患者被诊断为病情稳定[从 31 毫米到 34 毫米,靶病变最大直径增加 9.7%,箭头指向 (K) 和 (L) ]。RECIST = 实体肿瘤疗效评估标准
参考文献1世界卫生组织。全球癌症天文台:肺。2024年9月访问。2 Cancer.net。 肺癌 - 非小细胞:统计。 2024年9月访问。 3个国家癌症研究所。 SEER CANCER CANCER Statistics Factsheets:肺癌和支气管癌。 2024年9月访问。 4 Chen R等。 J hematol oncol。 2020:13(1):58。 5 Majeed U等。 J hematol oncol。 2021; 14(1):108。 6 Pircher A等。 抗癌研究。 2020; 70(5):287-294。 7 Mito R等。 Pathol int。 2020; 70(5):287-294。 8Rodríguez-Abreau D等。 ann onc。 2021 Jul; 32(7):881-895。 9美国癌症学会。 针对非小细胞肺癌的靶向药物治疗。 2024年9月访问。2 Cancer.net。肺癌 - 非小细胞:统计。 2024年9月访问。 3个国家癌症研究所。 SEER CANCER CANCER Statistics Factsheets:肺癌和支气管癌。 2024年9月访问。 4 Chen R等。 J hematol oncol。 2020:13(1):58。 5 Majeed U等。 J hematol oncol。 2021; 14(1):108。 6 Pircher A等。 抗癌研究。 2020; 70(5):287-294。 7 Mito R等。 Pathol int。 2020; 70(5):287-294。 8Rodríguez-Abreau D等。 ann onc。 2021 Jul; 32(7):881-895。 9美国癌症学会。 针对非小细胞肺癌的靶向药物治疗。 2024年9月访问。肺癌 - 非小细胞:统计。2024年9月访问。3个国家癌症研究所。 SEER CANCER CANCER Statistics Factsheets:肺癌和支气管癌。 2024年9月访问。 4 Chen R等。 J hematol oncol。 2020:13(1):58。 5 Majeed U等。 J hematol oncol。 2021; 14(1):108。 6 Pircher A等。 抗癌研究。 2020; 70(5):287-294。 7 Mito R等。 Pathol int。 2020; 70(5):287-294。 8Rodríguez-Abreau D等。 ann onc。 2021 Jul; 32(7):881-895。 9美国癌症学会。 针对非小细胞肺癌的靶向药物治疗。 2024年9月访问。3个国家癌症研究所。SEER CANCER CANCER Statistics Factsheets:肺癌和支气管癌。2024年9月访问。4 Chen R等。J hematol oncol。2020:13(1):58。5 Majeed U等。J hematol oncol。2021; 14(1):108。6 Pircher A等。抗癌研究。2020; 70(5):287-294。7 Mito R等。 Pathol int。 2020; 70(5):287-294。 8Rodríguez-Abreau D等。 ann onc。 2021 Jul; 32(7):881-895。 9美国癌症学会。 针对非小细胞肺癌的靶向药物治疗。 2024年9月访问。7 Mito R等。Pathol int。2020; 70(5):287-294。8Rodríguez-Abreau D等。ann onc。2021 Jul; 32(7):881-895。9美国癌症学会。 针对非小细胞肺癌的靶向药物治疗。 2024年9月访问。9美国癌症学会。针对非小细胞肺癌的靶向药物治疗。2024年9月访问。
a 由于各组相互排斥,因此开发了三种不同的多变量分析模型。所有三种模型均根据诊断年龄、种族、医院类型、合并症评分和肿瘤类型进行了调整。化疗加免疫治疗模型还包括收入,而放化疗加免疫治疗模型则包括收入和诊断年份以及其他因素。
©作者2023。Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的,该许可允许以任何媒介或格式使用,共享,适应,分发和复制,只要您对原始作者和来源提供适当的信誉,请提供与创意共享许可证的链接,并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中,除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料,并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途,则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本,请访问http://创建ivecommons。org/licen ses/by/4。0/。Creative Commons公共领域奉献豁免(http://创建ivecommons。Org/publi cdoma in/Zero/1。0/1。0/)适用于本文中提供的数据,除非在数据信用额度中另有说明。
这项分析来自一项已完成的临床试验 (REFLECT) 的数据,旨在寻找接受抗血管生成治疗的不可切除性 HCC 患者的客观反应和总生存期之间的任何联系。结果发现,反应者的中位总生存期 (21.6 个月) 明显长于无反应者的中位总生存期 (11.9 个月)。在里程碑分析中,反应者的总体生存期也明显长于无反应者 (基于 2、4 和 6 个月的客观反应状态)。我们的结果表明,客观反应是这种情况下总体生存期的独立预测因素,证实了其作为可用于 II 期试验的快速疗效标记物的有效性;然而,需要进一步验证以确定其对其他全身治疗 (如免疫疗法) 的有效性,或作为总体生存期的替代指标。
结果:总共181例NSCLC患者被诊断为术中意外的恶性PD,并与术后组织学检查确认。中,有80名(44.2%)患者仅接受胸膜结节活检,而101(55.8%)接受了原发性肿瘤切除术(47例sublobar切除术和54例肺叶切除术)。所有患者的无进展生存期和总生存期分别为13和41个月。切除组的患者的无进展生存期(19.0 vs. 10.0个月,p <0.0001)和整体生存期(48.0 vs. 33.0个月,p <0.0001)的生存期明显好于活检组。在切除组中,糖骨切除和叶切除术患者之间没有统计差异(p = 0.34)。单变量和多元分析鉴定出原发性肿瘤切除,靶向辅助治疗以及肿瘤大小(≤3cm)作为独立的预后因素。
中值无复发生存期为30.4个月。目前尚未达到总体生存期(OS)(OS)(图1A)。 7例患者的MRD反应(转化为MRD阴性或MRD值降低了10倍),这些患者仍然活着。 ifny 的疫苗诱导的T细胞响应目前尚未达到总体生存期(OS)(OS)(图1A)。7例患者的MRD反应(转化为MRD阴性或MRD值降低了10倍),这些患者仍然活着。ifny
对6135例肺癌患者的分析显示,IHC分析确定HER2过表达是NSCLC预后不良的标志(HR 1.48;95% CI:1.22–1.80),尤其是小细胞肺癌、腺癌和早期NSCLC患者(18,19)。一项多中心研究显示,所有肺腺癌患者的中位总生存期为49.1个月,而HER2阴性组的生存期略长于HER2阳性组(49.3 vs. 45.0,P=0.150)(20)。另一项涉及111例患者的研究也未发现HER2突变与患者生存期之间有统计学差异,但HER2阴性患者的生存期往往更长(20.5±2.4 vs. 19.2±2.6个月,P=0.094)(21),作者推测这一结果可能与复发或转移后的治疗方案不一致以及纳入的患者数量较少有关。