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World File Search System病毒库
改造 CAR-T 细胞以靶向 HIV 病毒库
HIV 病毒库仍然是实现 HIV 治疗性治愈的一道难以攻克的障碍。已经开发出几种清除病毒库的策略，包括“清除并杀死”方法，该方法基于重新激活潜伏病毒库将允许宿主抗 HIV 免疫细胞随后将其消除的理念。然而，临床试验测试某些类别的潜伏再激活剂 (LRA) 迄今为止表明，其对减少病毒库的影响微乎其微。对重新激活的 HIV 表达细胞的强大免疫反应是该策略奏效的关键。目前增强抗 HIV 免疫力的重点是使用嵌合抗原受体 (CAR)。目前，HIV 特异性 CAR 正应用于外周 T 细胞、NK 细胞和干细胞，以增强对 HIV 感染细胞的识别和杀灭。在这篇综述中，我们总结了当前在设计 HIV 定向 CAR 表达细胞以促进 HIV 消除方面的进展。我们还总结了增强“踢”策略的当前 LRA，以及新一代 LRA 和 HIV 特异性 CAR T 细胞疗法的组合如何提供针对病毒库和实现体内 HIV 清除的最佳策略。
C URRENT O PINION 用于阻断和锁定功能性固化策略的新型潜伏期促进剂
联合抗逆转录病毒疗法 (cART) 可减少 HIV-1 的复制，但 HIV-1 原病毒仍在潜伏病毒库中存活 [1]。潜伏病毒库是一群免疫细胞，其中含有整合的 HIV-1 原病毒，该原病毒不进行病毒复制，因此可以躲避免疫系统的侦测。然而，潜伏病毒库仍具有复制能力，因此中断治疗会导致病毒反弹，从而必须终生坚持 cART 治疗。药物疲劳、副作用、高昂的治疗费用、耐药菌株的出现和耻辱感仍然与 HIV-1 感染有关 [2]。此外，艾滋病毒感染者 (PLWH) 会因慢性炎症而早衰 [3]。这强调了继续努力治愈 HIV-1 感染的重要性。要治愈 HIV-1 感染，需要根除或永久抑制潜伏病毒库。目前，有多种策略正在研究，以消除潜伏病毒库，例如嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法 [4] 和基因编辑策略 [5–8]。然而，休克和杀伤策略可能是研究最多的
旨在加强抗逆转录病毒联合疗法的艾滋病毒治疗疫苗
摘要 简介：尽管联合抗逆转录病毒疗法 (cART) 能够成功抑制 HIV 复制，但它只能部分恢复免疫功能，无法减少潜伏的 HIV 病毒库，因此需要新的干预措施来强化其治疗。 涵盖的领域：这里回顾了为此目标而开发的治疗性候选疫苗。其中，Tat 疫苗已被证明可以促进免疫恢复，包括低免疫反应者的 CD4 + T 细胞恢复，并且能够将病毒库减少到远远超过长期抑制性 cART 所取得的效果。 专家意见：作者提出 Tat 疫苗是 cART 强化治疗朝着 HIV 病毒库耗竭、功能性治愈和根除策略发展的有希望的候选疫苗，并表明针对病毒生命周期中的关键蛋白质是成功的关键。
在急性治疗 HIV 疾病期间，完整和有缺陷的 HIV DNA 库快速双相衰减
尽管接受了抗逆转录病毒疗法 (ART)，HIV 仍会在潜伏感染细胞（HIV 病毒库）中持续存在，这些细胞会随着时间的推移而缓慢衰减。在这里，我们利用 67 名在急性感染期间接受治疗的 HIV 感染者 (PLWH) 的 500 多个长期样本，开发了一个数学模型来预测外周 CD4 + T 细胞的病毒库衰减。非线性广义加性模型显示完整 DNA 的快速双相衰减（第 0-5 周：t 1/2 ~ 2.83 周；第 5-24 周：t 1/2 ~ 15.4 周），延长至 1 年。这些估计值比之前接受慢性治疗的 PLWH 的衰减估计值快约 5 倍。缺陷 DNA 具有相似的双相模式，但数据变化更大。对于 PLWH，预测的完整和缺陷衰减速度更快，ART 启动时间较早、初始 CD4 + T 细胞计数较高和 ART 前病毒载量较低。在这项研究中，我们加深了对 ART 启动时 HIV 病毒库衰变的有限理解，为针对这一关键时期的未来治疗策略提供了信息。
EBT-101 在接受稳定 ART 治疗的 HIV-1 感染成人患者中开展的首次人体研究
通过完整的前病毒 DNA 检测 (IPDA) 评估潜伏 HIV 病毒库 病毒反弹时间：第 12 周分析治疗中断 [ATI] 内停用 ART 监测：切割/重组位点分析脱靶活性 (CRSA)
病毒趋向性测试
HIV 向性检测 HIV 向性检测可通过表型或基因型方法进行。使用表型分析进行向性检测是一种基于细胞的分析，可功能性地确定向性，可使用增强灵敏度的 Trofile® 分析 (ESTA；Monogram Biosciences，南旧金山，加利福尼亚州)。这种表型分析使用假型病毒库，该病毒库使用源自患者血浆的包膜序列来感染经改造以表达 CCR5 或 CXCR4 HIV-2 辅助受体的细胞系。基因型向性检测基于对 HIV 糖蛋白 120 基因的第三变量 (V3) 环进行测序；这是因为 V3 环与 HIV 辅助受体相互作用，并且 V3 中的变体与 HIV 向性的可测量变化相关。使用生物信息学算法（例如 geno2pheno）从序列数据中得出向性分配。在美国，Quest Diagnostics（新泽西州麦迪逊）提供唯一可商用的基因型 HIV 辅助受体趋向性检测，该检测使用三重群体测序，如果仅检测到 CCR5 趋向性病毒，则反射性地进行超深度测序。Quest Diagnostics 还提供原病毒 DNA 趋向性测试（Trofile® DNA），该测试通过三重群体测序对已整合到受感染 T 淋巴细胞宿主基因组中的 HIV-1 DNA 的趋向性进行测序，而无需使用超深度测序。
加州大学圣地亚哥分校
摘要：潜伏细胞库的存在被认为是艾滋病毒治愈的主要障碍。重新激活和消除“休克和杀伤”或永久沉默“阻断和锁定”潜伏艾滋病毒库以及基因编辑仍然是有前途的方法，但迄今为止已被证明只是部分成功。此外，使用潜伏逆转剂或“阻断和锁定”药物还存在其他问题，包括可能导致细胞毒性、可能缺乏对艾滋病毒的特异性或单独使用每种药物时效力低。RNA 分子，如微小 RNA (miRNA) 和长非编码 RNA (lncRNA) 正日益被认为是基因表达的重要调节剂。基于 RNA 的抗击艾滋病毒潜伏期方法是一种有前途的策略，因为 miRNA 和 lncRNA 都比蛋白质编码基因更具细胞类型和组织特异性。因此，可以实现更高的针对潜伏艾滋病毒库的特异性，同时降低整体细胞毒性。在这篇综述中，我们总结了目前关于人类基因组中编码的 miRNA 和 lncRNA 以及 HIV 基因组中编码的调节分子对 HIV 基因表达的调控。我们讨论了 HIV 基因表达的转录和转录后调控，以符合当前潜伏期的定义，并描述了促进 HIV 潜伏期或具有抗潜伏期特性的 RNA 分子。最后，我们提供了使用每类 RNA 作为对抗 HIV 潜伏期的潜在靶点的观点，并描述了不同 RNA 分子、它们的蛋白质靶点和 HIV 之间相互作用的复杂性。关键词：HIV、HIV 潜伏期、微小 RNA、长链非编码 RNA、HIV 转录本、基因表达调控
征集提案：疫苗可制造性重点关注……
• 重点领域 1：批量或连续制造模式下的平台工艺开发、工艺优化、标准化和加速（例如，考虑 mRNA、病毒载体、蛋白质或其他新型平台）。 • 重点领域 2：可加速药物物质/产品批次放行和主细胞库 (MCB)/主病毒库 (MVS) 可用性的分析技术。已有用于批次放行检测的快速技术，需要建立新的分析技术（例如，身份/效力测试或试剂）。这些技术需要作为产品许可的一部分实施。 • 重点领域 3：加速基于细胞的制造步骤的创新，包括合成方法（例如，使用合成 DNA 制造 mRNA）。实施无细胞制造创新（例如，用于蛋白质生产的细胞裂解物）可以提高疫苗产量。 • 重点领域 4：任何其他可以加速 CTM 可用性的制造相关创新。在开发和控制制造过程中使用人工智能 (AI) 可以帮助在批准后快速部署疫苗。
通过创新扭转局面，克服艾滋病毒预防和治疗中的长期障碍
一旦进入宿主细胞，HIV 就会利用逆转录酶将其 RNA 基因组转化为 DNA [7]。这种病毒 DNA 会整合到宿主细胞基因组中，并劫持宿主细胞机制以产生新的病毒颗粒。HIV 表现出高度的遗传变异性和快速突变，能够逃避宿主的免疫反应和抗病毒药物。在静息记忆 CD4 T 细胞中早期形成的潜伏 HIV 病毒库是治愈感染的主要障碍 [8]。自出现以来，HIV/AIDS 已在全球造成 3600 多万人死亡 [9]。2020 年，近 3800 万人感染 HIV。虽然目前尚无有效的疫苗，但抗逆转录病毒疗法 (ART) 可以有效抑制病毒复制，使 HIV 感染者的寿命接近正常人 [10]。然而，目前只有 2820 万人使用 ART，凸显了全球不平等现象。持续的生物医学创新和公平获得预防和治疗的机会对于结束 HIV/AIDS 大流行仍然至关重要 [11]。